Implications des tyrosine kinases dans la physiopathologie et la thérapeutique des mastocytoses

par Stéphane Barete

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Olivier Hermine.

Soutenue en 2012

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les mastocytoses représentent un ensemble de pathologies hétérogènes par l'accumulation et/ou à l'activation de mastocytes dans divers tissus. Les mastocytes, dérivent de progéniteurs, expriment KIT un récepteur membranaire à activité tyrosine kinase (TK) codé par le proto-oncogène A77", impliqué dans la différenciation et l'activation du mastocyte. Des mutations activatrices situées majoritairement sur l'exon 17 (au codon 816) de KIT sont impliquées dans les mastocytoses. Or, certains adultes (5% à 30%) et enfants (14%) atteints n'ont pas de mutation de KIT trouvée après séquençage (wild type : WT). Une physiopathologie impliquant d'autres TK est alors envisageable. Les formes indolentes de mastocytoses peuvent être traitées par thérapie ciblée, quand le traitement standard est insuffisant, en bloquant KIT WT comme avec Pimatinib. Dans ce travail nous avons décrit des précurseurs des mastocytes et les prévalences des mutations sur des cohortes de patients. Nous avons étudié le transcriptome centrée sur le kinome en recherchant dans les tissus infiltrés (peau et moelle) s'il existait un profil de tyrosine kinase particulier pour les patients WT par comparaison à ceux mutés en 816. Nos résultats ont montré la surexpression de 4 kinases (JAK3, LYN, TEK, IGF1R) dans la peau mutée en KIT 816. Ensuite nous avons rapporté dans deux études, dans les formes indolentes, l'efficacité du masitinib, un nouvel inhibiteur de TK, qui agirait par blocage de la kinase LYN indépendamment du statut mutationnel de KIT. Si les TK peuvent représenter des cibles thérapeutiques pour les mastocytoses avec KIT muté, la physiopathologie des mastocytoses WT reste à explorer par d'autres techniques.

  • Titre traduit

    Tyrosine kinases involvements in pathophysiology and therapeutic in mastocytosis


  • Résumé

    Mastocytosis is a heterogeneous disorder characterized by an accumulation of proliferative mast cells with activation in various tissues. Derived from progenitors, mast cells express the membrane KIT receptor encoded by KIT proto-oncogene, which is involved in cellular differentiation and activation. KIT activating mutations, mainly in exon 17 (816 codon position), have been involved in mastocytosis, However, mutation after KIT sequencing analysis is lacking for some affected adults (5% to 30%) and children (14%) (wild type: WT). So, one can speculate that others tyrosine kinases might be involved in pathophysiology of WT mastocytosis. Targeted therapy is an option for indolent systemic mastocytosis (ISM) when symptomatic care is inefficient, to block KIT WT signal transduction and/or proliferation as observed with imatinib. In this work, we have described mast cells precursors and mutations' frequencies among patients cohorts. In another work about WT patients, we have searched in inflltrated tissues (skin and bone marrow) to identify a specific kinase profile comparing to mutated patients. In this transcriptomic study, focused on kinome, our results showed up-regulation of four kinases TK (JAK3, LYN, TEK, IGF1R) in KIT 816 skin. We have then observed in two studies in ISM, a similar efficacy of masitinib, a new tyrosine kinase inhibitor, which might block LYN kinase, independently of KIT mutational status. If these TK might open therapeutic targets for mutated patients, WT mastocytosis pathophysiology remains to be investigated with others research tools.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (192 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 91 Réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2012) 058
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 9397
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