Etude du rôle pro-oncogénique de la voie de signalisation calcineurine/NFAT dans les leucémies lymphoïdes T

par Stéphanie Gachet

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Jacques Ghysdael.

Soutenue en 2012

à Paris 7 .


  • Résumé

    L'activation calcium-dépendante de la protéine phosphatase calcineurine (Cn) conduit à la déphosphorylation de ses substrats incluant notamment les facteurs de transcription NFAT (NFATcl-c4). La signalisation calcineurine/NFAT, importante pour plusieurs aspects de la biologie des cellules T, est activée dans des hémopathies malignes et dans des modèles murins de leucémies T aiguës lymphoblastiques (LAL-T). L'inactivation pharmacologique de Cn a des effets anti-leucémiques dans les modèles murins de LAL-T. Afin d'analyser l'importance fonctionnelle de Cn dans les cellules leucémiques, nous avons généré des modèles murins de LAL-T dans lesquels Cn est exclusivement inactivée dans le compartiment leucémique. Les résultats montrent que l'activation de Cn dans les blastes leucémiques est sous le contrôle de signaux émanant du stroma et que l'inactivation de Cn conduit à l'altération des interactions physiques et fonctionnelles des cellules leucémiques avec leur micro¬environnement. Nous montrons que l'inactivation de Cn a des effets anti-leucémiques modestes dans la phase d'expansion de la maladie. En revanche, Cn joue un rôle crucial dans la régulation des capacités réinitiatrices des cellules leucémiques. Ceci indique que le ciblage de Cn pourrait présenter un intérêt thérapeutique dans la prévention des rechutes fréquemment observées dans les LAL-T. Par ailleurs, nous montrons que l'invalidation d'un seul facteur NFAT, en aval de Cn, n'est pas suffisante pour interférer avec la leucémogenèse. Ceci suggère que soit les facteurs NFAT n'ont pas de fonction pro-oncogénique ; soit qu'il existe une redondance au moins partielle entre les différents facteurs NFAT dans les LAL-T.

  • Titre traduit

    Study of the pro-oncogenec function of the calcineurin/NFAT signaling pathway in T-cell acute lymphoblastic leukemias


  • Résumé

    Activation of calcineurin (Cn), a calcium-dependant protein phosphatase, leads to dephosphorylation of its substrates including transcription factors of the NFAT family (NFATcl-c4). Calcineurin/NFAT signaling pathway, important to many aspects of T-cell biology, is activated in lymphoid malignancies and in mouse models of human T-cell acute lymphoblastic leukemias (T-ALL). Pharmacological inactivation of Cn with Cyclosporin A and FK506 shows anti-leukemic effects in T-ALL mouse models. To investigate the intrinsic function of Cn in leukemic cells, we generated mouse models of human T-ALL in which Cn can be specifically inactivated in tumor cells. We found that Cn activation in leukemic cells is under stromal control and that Cn inactivation alters physical and functional interactions that leukemic cells establish with their microenvironment. We show that Cn favours but is not required for in vivo expansion of leukemic blasts. However, Cn is critical for leukemia-initiating cells activity as analyzed in transplantation studies. These findings indicate that Cn is a promising target to prevent T-ALL relapse and call for clinical trials incorporating Cn inhibitors during consolidation therapy. Furthermore, we show in these mouse T-ALL models that inactivation of only one NFAT factor is not sufficient to prevent leukemogenesis. These fmdings suggest that either NFAT transcription factors are not calcineurin effectors in T-ALL or that NFAT factors have redundant functions in T-cell leukemogenesis.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([209] p.)
  • Annexes : 207 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2012) 050
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 9809
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