La terminaison de la traduction et la régulation traductionnelle de l'activateur de la transcription ATF4 chez les mammifères

Translation termination and translational regulation of the activating transcription factor ATF4 in mammals

• Auteur / Autrice : Hayet Ait Ghezala
• Direction : Olivier Jean-Jean
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Moléculaire et Cellulaire
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Phosphorylation

Protéines kinases

Cellules -- Croissance

Cycle cellulaire

Résumé

Le taux de synthèse protéique est un des déterminants majeurs de la croissance des cellules, de leur progression à travers le cycle cellulaire et de leur prolifération. Il est contrôlé par plusieurs voies de signalisation qui mettent en jeu des protéines kinases et des cascades de phosphorylation qui ont pour cibles des facteurs agissant principalement dans les étapes d'initiation et d'élongation du processus de traduction de l'ARN messager en protéine. Ces voies de signalisation, et en particulier la voie de la protéine kinase mTOR (mammalian Target of Rapamycin), permettent d'adapter le taux de synthèse protéique à la disponibilité en nutriments et en énergie et à diverses stimulations extracellulaires provoquées par des hormones, des facteurs de croissance ou des stress. Notre équipe a montré qu'une déplétion du facteur de terminaison de la traduction eRF3a dans des cellules humaines en culture entraînait un arrêt du cycle cellulaire par inhibition de la voie mTOR chez les eucaryotes. Cette déplétion induit parallèlement une augmentation de l’expression d’un certains nombre de gènes, en particulier des gènes impliqués dans la biosynthèse des acides aminés et des gènes sous le contrôle de ATF4 comme les gènes REDD1 ou TRIB3 qui sont connus pour être des inhibiteurs de la voie mTOR. Ces gènes sont habituellement exprimés en condition de stress à travers la voie eIF2α. Nous avons montré que la déplétion du facteur eRF3a agit sur la voie mTOR par l’intermédiaire du gène REDD1, et ceci indépendamment de la voie eIF2α. Nous avons ainsi identifié un nouveau mécanisme de régulation de la voie mTOR qui passe par l’induction de l’expression d’ATF4

The rate of protein synthesis is a major determinant of cell growth, proliferation through the cell cycle and cell proliferation. It is controlled by several signaling pathways involving protein kinases and phosphorylation cascades that target factors acting mainly in the initiation and elongation steps of the mRNA translation process. These signaling pathways, and in particular the protein kinase mTOR (mammalian Target of Rapamycin), adjust the rate of protein synthesis to nutrient and energy availability and to various extracellular stimuli caused by hormones, growth factors or stress. We have shown that the depletion of the translation termination factor eRF3a in human cells induces a cell cycle arrest by inhibiting the mTOR pathway in eukaryotes. This depletion induces in parallel an increase in the expression of numerous genes, especially genes involved in the biosynthesis of amino acids and genes under the control of ATF4, as REDD1 or TRIB3, known to be inhibitors of the mTOR pathway. These genes are usually expressed under stress conditions through the eIF2α pathway. We have shown that eRF3 depletion acts on the mTOR pathway through the REDD1 gene, independently of the eIF2α pathway. We have characterized a new mTOR regulation mechanism, which involves ATF4 induction