Phospholipase A2 en athérosclerose : enzymes de modification des lipoprotéines et bio-marqueurs des maladies cardiovasculaire

par Rajai Atout

Thèse de doctorat en Physiologie et Physiopathologie

Sous la direction de Ewa Ninio.

Soutenue en 2012

à Paris 6 .


  • Résumé

    Atherosclerosis, the main cause of cardiovascular diseases is a chronic inflammatory disease triggered by modified lipoproteins which are retained in the arterial wall and sustained with the continued recruitment of inflammatory cells. We have studied the genetic regulation of two new biomarkers which target oxidized LDL (lipoprotein associated phospholipase A2; LpPLA2/ PAF-AH and anti-phosphorylcholine (anti-PC) antibodies). We found that the heritability of PAF-AH/Lp-PLA2 is less than previously described and that anti-PC levels are partly influenced by dominance genetics. Endothelial injury/dysfunction is considered as an early initiating step in atherosclerotic lesion formation. We identified unfolded protein response (UPR) as a major signalling pathway induced in endothelial cells incubated with LDL phospholipolyzed by GX sPLA2 (LDL-X). Since calcium chelation prevented UPR activation in our experimental conditions, we hypothesized that Ca2+ release from the endoplasmic reticulum is implicated in this process. In the presence of TMB-8, an ER-Ca2+ stabilizer, we showed that decreasing UPR activation we also diminished the related apoptotic pathways caused by LDL-X in endothelial cells. Finally, we demonstrated the ability of LDL-X to modulate the immune response by promoting the maturation of dendritic cells with subsequent activation of Th1 response, the prevalent and pro-atherogenic response of atheroma T cells

  • Titre traduit

    Phospholipases A2 in atherosclerosis : lipoprotein modifying enzymes and biomarkers of cardiovascular disease


  • Résumé

    L’athérosclérose, cause principale des maladies cardiovasculaire, est une maladie inflammatoire chronique déclenchée par des lipoprotéines modifiées, retenues dans la paroi artérielle, et amplifiée par le recrutement continu de cellules inflammatoires. Nous avons étudié la régulation génétique de deux bio-marqueurs qui ciblent les LDL oxydées (LpPLA2/ PAF-AH et les anticorps anti-phosphorylcholine (anti-PC)). Nous avons montré que le caractère héréditaire de la PAF-AH est moins important que décrit auparavant et que le niveau de l'anti-PC est en partie influencé par l'hérédité. La dysfonction endothéliale est considérée comme une des premières étapes dans l’initiation de la lésion athéromateuse. Nous avons identifié la voie UPR (unfolded protein response) comme une voie majeure de signalisation induite dans les cellules endothéliales incubées avec des LDL phospholipolysées par la GX sPLA2 (LDL-X). Puisque la chélation du Ca2+ empêche l’activation de la voie UPR, dans nos conditions expérimentales, nous avons émis l’hypothèse que la libération du Ca2+ du réticulum endoplasmique était impliquée dans ce processus. En utilisant un stabilisateur du Ca2+, le TMB-8, nous avons mis en évidence la possibilité de diminuer l’activation de la voie UPR ainsi que l’induction de l’apoptose associée en réponse aux LDL-X dans les cellules endothéliales. Enfin, nous avons également démontré la capacité des LDL-X à moduler la réponse immunitaire en favorisant la maturation des cellules dendritiques avec l’activation de la réponse Th1 qui est la réponse pro-athérogène des lymphocytes T présents dans la lésion athéromateuse

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. ([222]p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 201-222. 448 réf. bibliogr.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 2012 308
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 2012 308
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.