Analyses structurales et fonctionnelles des interactions entre elF4E et ses partenaires

par Pauline Gosselin

Thèse de doctorat en Complexité du Vivant

Sous la direction de Patrick Cormier.

Soutenue en 2012

à Paris 6 .


  • Résumé

    Le contrôle traductionnel est une étape critique de la régulation de l’expression des gènes impliqués dans le développement embryonnaire et de nombreux processus cellulaires. Au cours de l'initiation de la traduction chez les eucaryotes, le facteur eIF4E (eukaryotic Initiation Factor 4E) fixe la coiffe des ARNm et recrute la protéine eIF4G pour former le complexe d'initiation. L' interaction eIF4E/eIF4G est une étape clé de la régulation traductionnelle, faisant du site de liaison à eIF4E un lieu de compétition entre eIF4G, le répresseur général de la traduction 4E-BP et d'autres régulateurs appelés 4E-IPs (4E-interacting partners), qui partagent avec eIF4G un motif consensus de liaison à eIF4E. Longtemps considérée comme une protéine désordonnée, nous avons montré au cours de cette thèse que 4E-BP adopte en réalité une conformation repliée lorsqu'il se lie à eIF4E, impliquant une surface d'interaction plus importante. Ces résultats ont apporté un nouveau regard sur les interactions qui s'établissent entre eIF4E et ses partenaires, et ont fourni des informations cruciales pour l'établissement de nouvelles thérapies, notamment celles développées dans le cadre des cancers. Mon travail de thèse a également permis l'établissement d'un criblage de nouvelles 4E-IPs, basé sur une approche alliant analyses structurales, bioinformatiques et biochimiques. Parmi les 4E-IPs détectées, nous avons caractérisé la protéine Angel1, membre d'une famille de déadénylases. Ces résultats ont ouvert de nombreuses perspectives pour la compréhension du métabolisme des ARNm mais aussi celle des régulations traductionnelles spécifiques prenant pour cible moléculaire eIF4E

  • Titre traduit

    Structural and functional analysis of the interactions between eIF4E and its partners


  • Résumé

    The control of mRNA translation is a complex process that is critical for gene expression during development and many physiological processes. During translation initiation in eukaryotes, the Initiation Factor 4E (eIF4E) binds the cap structure of the mRNA and recruits the large scaffolding protein eIF4G to form the initiation complex, step that is often the major site of protein synthesis control. Interaction between eIF4E and eIF4G is targeted by the small translational repressor 4E-BP and other specific eIF4E-interacting partners (4E-IPs), which share with eIF4G a similar eIF4E-binding motif and compete for eIF4E to modulate its functions at different levels. Commonly, the repressor 4E-BP is described as a completely disordered protein, even in its eIF4E-bound state. In the present work, we showed that 4E-BP adopts in fact a folded structure when it interacts with eIF4E, establishing fuzzy and dynamic contacts that involve a larger binding footprint of 4E-BP on eIF4E. These results brought new insight into the mechanisms involved in the interaction between eIF4E and its partners, and emphasized the role of structural studies to develop new therapies, particularly in cancer treatments. During my thesis, we also developed a new approach that combines structural, in silico and biochemical analyses to find novel 4E-IPs. Among the new putative 4E-IPs, we characterized Angel1, a protein related to a family of deadenylases. All together, these results have opened up new perspectives in term of mRNA metabolism and specific regulations that target eIF4E

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([183]p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 154-173. 366 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 2012 201
  • Bibliothèque : Station biologique. Service de documentation scientifique.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M-040213001
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