Rôle du récepteur CX3CR1 dans la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA)

par Charles Feumi-Jantou

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Jean-Claude Jeanny.


  • Résumé

    La DMLA est parmi les pathologies du vieillissement oculaire qui posent un réel problème de santé publique.Elle affecte plus de 50% de la population de plus de 80 ans. On distingue un stade asymptomatique marqué par laprésence de tâches blanchâtres, les Drusen et un stade symptomatique compliqué par une baisse de la vision liée soit àun phénomène de néovascularisation choroïdienne maculaire dite DMLA exsudative soit à une dégénérescence desphotorécepteurs s’accompagnant d’une atrophie du tissu choroïdien et rétinien dite DMLA atrophique. Les moyensthérapeutiques sont limités aux complications en rapport avec la néovascularisation. La physiopathogénie de cetteaffection est encore mal connue. Parmi les facteurs de risque, on connaît l’âge, le tabac, les facteurs nutritionnels et desfacteurs génétiques. Les chimiokines, cytokines chimio-attractantes recrutant des sous-populations leucocytaires de lacirculation générale vers les sites inflammatoires sont impliquées dans la physiopathogénie de la DMLA. La mutationde CX3CR1, récepteur de la chimiokine fractalkine est associée à une augmentation du risque de DMLA. Notre travail aété d’étudier le rôle du récepteur de la fractalkine, CX3CR1 dans la DMLA. Nous avons observé une augmentation del’incidence de la DMLA en cas d’homozygotie pour l’allèle M280 du récepteur CX3CR1 chez l’homme. Au niveautissulaire, notre étude a mis en évidence l’expression du récepteur CX3CR1 par les cellules microgliales rétinienneschez l’homme comme chez la souris. Nous avons constaté chez l’homme que les cellules microgliales migraient versl’espace sous rétinien et s’accumulaient au site de la dégénérescence rétinienne et de la néovascularisation choroïdienneDans le modèle de souris CX3CR1-/-, les cellules microgliales s’accumulent dans l’espace sous rétinien sous différentesconditions comme la sénescence, la photocoagulation rétinienne au laser Argon et l’illumination rétinienne (sourisCX3CR1-/- albinos). L’accumulation sous rétinienne des cellules microgliales avec l’âge prend l’aspect des Drusen aufond d’oeil chez les souris et cette accumulation CX3CR1-dépendante exacerbe la néovascularisation choroïdienneinduite expérimentalement. Il s’agit de signes cardinaux observés au cours de la DMLA à travers de nouveauxmécanismes physiopathogéniques. De nouvelles pistes thérapeutiques vont être susceptibles d’émerger à partir de cesnouvelles cibles potentielles

  • Titre traduit

    Role of CX3CR1 receptor in age macular degeneration (AMD)


  • Résumé

    Age-related macular degeneration (AMD) is the leading cause of vision loss in elderly people in theindustrialized countries. Early AMD is characterized by yellowish white dots called drusen, clinically visible withfunduscopy. There are two clinical forms of late AMD: the fast progressive “wet” form defined by choroidalneovascularisation, responsible for the most part of legal blindness in AMD, and the more slowly progressive “atrophic”form characterized by RPE atrophy, photoreceptor degeneration and choroidal involution. “Wet” AMD is the onlytreated form Epidemiological studies have helped to identify key factors in its pathogenesis. Age, family history andgenetic are the principal predisposing factors. Over the past few years, numerous studies have focused on the role ofchemotactic cytokines, also known as chemokines and their receptors. Retinal microglial cells (MC) express CX3CR1.The role of retinal microglial cells (MC) in age-related macular degeneration (AMD) is unclear. This study shows thatall retinal MC express the chemokine receptor CX3CR1 and that homozygosity for the CX3CR1 M280 allele, which isassociated with impaired cell migration, increases the risk of AMD. We found that in humans with AMD, MCaccumulated in the subretinal space at sites of retinal degeneration and of choroidal neovascularization. In CX3CR1-deficient mice, MC accumulated subretinally with age and albino background and after laser impact preceding retinaldegeneration. The appearance of lipid-bloated subretinal MC is drusen-like on funduscopy of senescent mice, andCX3CR1-dependent MC accumulation is associated with an exacerbation of experimental choroidal neovascularization.These results show that CX3CR1-dependent accumulation of subretinal MC evokes cardinal features of AMD. Thesefindings as new pathogenic process might be useful for new therapies development

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