Synthèse d’analogues d’aminoglycosides par voie chimique et ingénierie métabolique : Application à l’étude des ARN par RMN du fluor

par Thomas Lombès

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Laurent Micouin et de Frédéric Dardel.

Soutenue le 26-10-2012

à Paris 5 , dans le cadre de École doctorale Frontières du vivant , en partenariat avec Synthèse et structure de molécules d'interet pharmacologique (laboratoire) et de Laboratoire de cristallographie et RMN biologiques (laboratoire) .

Le président du jury était Jean-Luc Pernodet.

Le jury était composé de Laurent Micouin, Frédéric Dardel, Jean-Luc Pernodet, Dominique Fourmy, Boris Vauzeilles, Andreas Kirschning.

Les rapporteurs étaient Dominique Fourmy, Boris Vauzeilles.


  • Résumé

    Les ARN constituent des cibles thérapeutiques extrêmement intéressantes bien qu’encore assez peu exploitées. En effet, les obstacles pour la conception de ligands spécifiques de ces cibles non traditionnelles, polyanioniques et très flexibles, sont encore loin d’être levés. Les aminoglycosides, utilisés depuis longtemps pour leurs propriétés antibiotiques, sont souvent décrits comme des « ligands universels » d’ARN. Leur structure constitue donc une architecture favorable pour l’élaboration de nouveaux ligands spécifiques des ARN.Le but de cette thèse a été de développer une méthode systémique originale combinant chimie organique et microbiologie pour synthétiser de nouvelles molécules de structure analogue aux aminoglycosides, se fixant de façon spécifique sur des cibles ARN. Ce travail repose sur la compréhension récente des voies de biosynthèse des aminoglycosides permettant leur ingénierie rationnelle selon une stratégie de mutasynthèse. Cette approche expérimentale s’appuie sur la conception de mimes de métabolites naturels pouvant être transformés par des bactéries génétiquement modifiées. Le développement de méthodologies novatrices en ingénierie métabolique, synthèse organique et chimie analytique nous a permis de concevoir des analogues d’aminoglycosides fluorés qui se sont avérées être d’excellentes sondes dans l’étude des ARN par RMN du fluor.

  • Titre traduit

    Synthesis of analogues of aminoglycoside by chemical and metabolic engineering : Application to the study of RNA by fluorine NMR


  • Résumé

    Pas de résumé en anglais


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