Calix[6]arènes présentant une chiralité inhérente

par Nicolas Menard

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Olivia Reinaud et de Benoît Colasson.

Soutenue le 06-11-2012

à Paris 5 , dans le cadre de École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, environnement (2010-2013 ; Paris) , en partenariat avec Laboratoire de Chimie et de Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques / LCBPT (laboratoire) .

Le président du jury était Matthieu Sollogoub.

Le jury était composé de Olivia Reinaud, Benoît Colasson, Matthieu Sollogoub, Jeanne Crassous, Jean-Pierre Sauvage, Nicolas Le Poul.

Les rapporteurs étaient Matthieu Sollogoub, Jeanne Crassous.


  • Résumé

    La chiralité inhérente, provenant d’une structure concave associée à une substitution dissymétrique, est la forme de chiralité la plus répandue et est une des bases fondamentales de la reconnaissance enzymatique : outre le fait que les briques constitutives des protéines présentent un carbone asymétrique, leur repliement définit la chiralité inhérente de la poche du site actif, et est responsable de l’étonnante sélectivité des réactions enzymatiques. De façon générale, les calixarènes ont été notamment utilisés afin de modéliser les processus enzymatiques complexes. Ils sont ainsi à la base de la construction de nombreux récepteurs moléculaires artificiels, capables de reconnaître des cations, des anions ou des molécules neutres par des interactions spécifiques. L’objectif de cette thèse est la synthèse de calix[6]arènes présentant une chiralité inhérente, en leur introduisant différentes fonctionnalités différentes en l’absence de carbone asymétrique, ainsi que l’étude de leurs propriétés de reconnaissance de molécules chirales. Cet objectif est indissociable du challenge classique de la chimie organique qu’est la monofonctionnalisation de molécules possédant plusieurs fonctions réactives équivalentes. Dans un premier temps, nous avons utilisé une stratégie biomimétique et supramoléculaire pour monofonctionnaliser très sélectivement un complexe zincique de calix[6]arène portant trois bras imidazole ou un chapeau Tris(2-aminoÉthyl)AmiNe. En tirant profit de la nature réceptrice de ces complexes, différents substrats ont pu être greffés à la structure sur un seul des trois sites équivalents du grand col. Les limites de cette réaction « monoclick » biomimétique ont été quantifiées. Les complexes monofonctionnalisés sont de nouveaux objets aux propriétés réceptrices considérablement différentes des « complexes entonnoirs » décrits par notre équipe. Le contrôle de l’accès de la cavité des complexes de Zn(II), Cu(I) et Cu(II) pour des ligands exogènes a été étudiés en présence de différents ligands compétiteurs. Par ailleurs, nous avons montré que dans le cas des complexes de cuivre, l’accès à la cavité pouvait être contrôlé par un switch électrochimique. Nous avons également développé deux stratégies de synthèse de calix[6]arènes chiraux de façon inhérente à partir de précurseurs monofonctionnalisés, et nous avons synthétisé le premier »complexe entonnoir » présentant cette propriété. Sa chiralité a été mise en évidence par l’inclusion de ligands achiraux et achiraux. Nous avons également prouvé que ces phénomènes complexes pouvaient être étudiés simplement grâce à la technique RMN 19F.

  • Titre traduit

    Calix[6]arenes with inherent chirality


  • Résumé

    Inherent chiralty, which arises from a concave structure associated with asymetric substitution, is the most common form of chiralty and is fundamental in enzymatic recognition : although aminoacids have an asymetric center, the folding of proteins creates the inherently chiral active site of enzymes and is responsible for the extraordinary selectivity of enzymatic reactions. Calix[6]arenes have been used as a tool to study complex enzymatic processes. They have also been used to build artificial molecular receptors for cations, anions or neutral molecules through very specific interactions. The goal of this thesis is the synthesis of inherently chiral calix[6]arenes by introducing different functionalities devoid of asymetric centers, and the study of the recognition of chiral molecules. First, we developped a biomimetic and supramolecular strategy to monofunctionalize a zinc calix[6]arene complex bearin three imidazole arms or a tris(2-aminoethyl)amine cap, with high selectivity. By using the recognition abilities of theses substrates, several molecules were liked only one of the three equivalent sites of the big rim of the calixarene. The limits of the biomimetic « monoclick » reaction were also quantified. The monofunctionalized complexes are new objects whose abilities as molecular receptors greatly differ from the previous « funnel complexes » described by our team. The control of the access of the cavity of Zn(II), Cu(II) and Cu(I) complexes to exogenous ligands was thoroughly studied with different competitive ligands. Also, we proved that the access to the cavity could be controled with an electrochemical switch. We also developed strategies to synthesize inherently chiral calix[6]arenes from monofunctionalized complexes and we synthesized the first inherently chiral funnel complex. Its chirality was evidenced by the inclusion of chiral and achiral guests. We also provided the proof of concept that these particular phenomena could be simply studied with 19F NMR spectroscopy.


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