Le récepteur Aryl hydrocarbon au niveau de la barrière hémato-encéphalique : implication dans la régulation de l'expression de ABCB1, ABCG2 et du CYP1B1

par Aude Jacob

Thèse de doctorat en Pharmacocinétique

Sous la direction de Jean-Michel Scherrmann.

Le président du jury était Olivier Fardel.

Le jury était composé de Jean-Michel Scherrmann, Olivier Fardel, Vincent Bérézowski, Léa Payen, Pierre-Olivier Couraud, Xavier Declèves.

Les rapporteurs étaient Vincent Bérézowski, Léa Payen.


  • Résumé

    Les principaux transporteurs ABC et cytochromes P450 exprimés au niveau des microvaisseaux cérébraux chez l’homme sont l’ABCB1/P-gp, l’ABCG2/BCRP et le CYP1B1. Au niveau des organes périphériques, la régulation de l’expression de ces trois marqueurs fait intervenir des facteurs de transcription et notamment le récepteur aryl hydrocarbon (AhR). Or les transcrits d’AhR sont très exprimés au niveau des microvaisseaux cérébraux humains. Les travaux de cette thèse ont donc dans un premier temps été consacrés à l’étude de l’implication de la voie du récepteur Ah dans la régulation de l’expression de l’ABCB1, de l’ABCG2 et du CYP1B1 au niveau de la barrière hémato-encéphalique. In vivo, nous avons mis en évidence qu’un traitement aigu par la dioxine (ou TCDD), ligand puissant d’AhR, induisait l’expression génique et protéique du Cyp1b1 au niveau des microvaisseaux cérébraux de rats adultes Srague-Dawley. De même, in vitro, l’exposition au TCDD a fortement induit l’expression du CYP1B1 dans la lignée hCMEC/D3, un modèle in vitro de l’endothélium cérébral humain et le recours à la technique de l’ARN interférence nous a permis de démontrer que le récepteur Ah était impliqué dans les effets observés. En revanche, que ce soit in vivo ou in vitro, l’exposition au TCDD n’a entrainé aucune modification significative de l’expression de l’ABCB1 ou de l’ABCG2. Dans un second temps, nous avons étudié l’interrelation entre la voie AhR et les voies de réponse à l’hypoxie cellulaire. Les différentes expériences réalisées sur la lignée cellulaire hCMEC/D3 ont mis en évidence une interaction non réciproque entre ces deux voies de signalisation : en cas d’activation simultanée, la réponse à l’hypoxie abolit la réponse AhR tandis que l’activation de la voie AhR ne modifie pas la réponse adaptative à l’hypoxie.

  • Titre traduit

    The aryl hydrocarbon receptor at the human blood-brain barrier : implication in the regulation of ABCB1, ABCG2 and CYP1B1 expression


  • Résumé

    ABCB1 (P-gp), ABCG2 (BCRP) and CYP1B1 are the main ABC transporters and cytochrome P450 enzymes expressed at the human blood-brain barrier (BBB). In peripheral tissue, expression of these proteins is regulated by transcription factors such as the aryl hydrocarbon receptor (AhR). Interestingly, high levels of AhR mRNA are detected in human brain microvessels. We therefore investigated the potential implication of AhR in the regulation of ABCB1, ABCG2 and CYP1B1 expression. In vivo, a single dose of TCDD, a highly potent AhR ligand, increased Cyp1b1 transcripts and protein expression in rat brain microvessels. Similarly, exposing hCMEC/D3 cells, an in vitro promising model of human BBB, to TCDD induced CYP1B1 expression. Using small interfering RNA, we established AhR involvement in TCDD effects. However, either in vivo or in vitro TCDD treatment had no effect on ABCB1 or ABCG2 expression. Next, we investigated the crosstalk between AhR and hypoxia signalling pathways in case of simultaneous activation. Our experiments revealed that a crosstalk between these two pathways effectively occurred in hCMEC/D3 cells: hypoxia inhibited AhR response but not the reverse.

Autre version

Cette thèse a donné lieu à une publication en 2012 par Université Paris Descartes] à Paris

Le récepteur Aryl hydrocarbon au niveau de la barrière hémato-encéphalique : implication dans la régulation de l'expression de ABCB1, ABCG2 et du CYP1B1


Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université Paris Descartes-Bibliothèque électronique. Service commun de la documentation. Bibliothèque électronique.
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Bibliothèque électronique.
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.

Consulter en bibliothèque

Cette thèse a donné lieu à une publication en 2012 par Université Paris Descartes] à Paris

Informations

  • Sous le titre : Le récepteur Aryl hydrocarbon au niveau de la barrière hémato-encéphalique : implication dans la régulation de l'expression de ABCB1, ABCG2 et du CYP1B1
  • Détails : 1 vol. (224 f.)
  • Notes : Thèse soutenue sur un ensemble de travaux. Aryl hydrocarbon receptor-dependent upregulation of Cyp1b1 by TCDD and diesel exhaust particles in rat brain microvessels / Jacob, Aude, Hartz, Anika MS, Potin, Sophie, Coumoul, Xavier, Yousif, Salah, Scherrmann, Jean-Michel, Bauer, Björn, Declèves, Xavier. - Biomed Central, 2011. . Differential regulation of cytochrome P450 1 isoforms and ABC transporters in hCMEC/D3 human cerebral microvascular endothelial cells / Jacob, Aude, Potin, Sophie, Crete, Dominique, Glacial, Fabienne, Ganeshamoorthyc, Kayathiri, Couraud, Pierre-Olivier, Scherrmann, Jean-Michel, Declèves, Xavier. - ,. . Hypoxia decreases aryl hydrocarbon receptor dependent CYP1 isoforms expression regulation in hCMEC/D3 human cerebral microvascular endothelial cells / Jacob, Aude, Potin, Sophie, Saubaméa, Bruno, Crete, Dominique, Scherrmann, Jean-Michel, Declèves, Xavier. - ,. . ABC transporters and cytochromes P450 in the human central nervous system: influence on brain pharmacokinetics and contribution to neurodegenerative disorders / Dutheil, Fabien, Jacob, Aude, Dauchy, Sandrine, Beaune, Philippe, Scherrmann, Jean-Michel, Declèves, Xavier, Loriot, Marie-Anne. - Informa Healthcare, 2010. . Interplay of drug metabolizing CYP450 enzymes and ABC transporters in the blood-brain barrier / Declèves, Xavier, Jacob, Aude, Yousif, Salah, Shawahna, Ramzi, Potin, Sophie, Scherrmann, Jean-Michel. - Bentham Science Publishers, 2011.
La version de soutenance de cette thèse existe aussi sous forme papier.

Où se trouve cette thèse\u00a0?

Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.