Pharmacocinétique et pharmacodynamie des inhibiteurs de la transcriptase inverse chez l’enfant

par Naïm Bouazza

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Stéphane Blanche.

Le président du jury était Saïk Urien.

Le jury était composé de Stéphane Blanche, Saïk Urien, Nicolas Simon, Gilles Peytavin, Albert Faye, Jean-Marc Tréluyer.

Les rapporteurs étaient Nicolas Simon, Gilles Peytavin.


  • Résumé

    De grandes variations physiologiques s’opèrent tout au long du développement de l’enfant et touchent toutes les étapes du devenir du médicament dans l’organisme. Ces changements physiologiques vont être à l’origine de l’importante variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques chez l’enfant. Il est donc essentiel de connaître la pharmacocinétique des différentes molécules administrées ainsi que la variation des paramètres associés. Dans ce but, la pharmacocinétique de population semble être la méthode de choix. L’approche de population contrairement aux études pharmacocinétiques classiques peut se réaliser à partir de très peu de prélèvements sanguins par patient obtenus à des délais variables, ce qui représente un grand intérêt du point de vue éthique. La pharmacologie des antirétroviraux reste très peu connue chez l’enfant et très peu d’information est disponible sur l’efficacité des doses pédiatriques actuellement recommandées. Nous avons modélisé la pharmacocinétique de population de la lamivudine chez l’enfant et montré que les enfants les pluslégers donc les plus jeunes étaient potentiellement sous-exposés avec la dose recommandée et nous avons proposé une posologie plus adaptée. Nous avons également pu, pour la première fois, proposer des doses chez le nouveau-né car jusqu’alors les doses n’étaient basées que sur des hypothèses de maturation physiologique par rapport à l’adulte. Des doses pédiatriques pour le ténofovir ont pu être déterminées pour la première fois à partir de la modélisation de sa pharmacocinétique. La dernière étape de ma thèse a été consacrée à l’utilisation de l’approche de population dans un cadre pharmacocinétique et pharmacodynamique : un modèle reliant les concentrations de la lamivudine, de la didanosine et de l’efavirenz à l’efficacité virologique de cette trithérapie chez l’enfant nous a permis d’élaborer un score prédictif de l’échec de la thérapie très puissant et prometteur quant à son utilité dans la prise en charge thérapeutique des enfants infectés par le VIH.

  • Titre traduit

    Pharmacokinetics and pharmacodynamics of reverse transcriptase inhibitors in children


  • Résumé

    Large physiological variations are observed throughout the development of children, these variations are involved in all steps of the fate of the drug. These physiological changes induce a high interindividual variability of pharmacokinetic parameters in children. Thus, it is important to study the pharmacokinetics of various compounds administered in children as well as the variation of associated parameters. For this purpose, population pharmacokinetics seems to be well adapted. The population approach unlike conventional pharmacokinetic studies can be performed with very few blood samples per patient obtained at different times, which presents a great interest in terms of ethics in children. The pharmacology of many antiretroviral drugs remains unknown in children and very few information is available on the effectiveness of currently recommended pediatric doses. A population pharmacokinetic model of lamivudine in children has been performed and we found that the youngest children were potentially underexposed with the recommended dose and an appropriate dosage has been proposed. For the first time, doses for newborns have been proposed as well; indeed the current lamivudine doses are based on physiological maturity assumptions derived from adults. Pediatric doses for tenofovir were proposed also for the first time thanks’ to population modeling. In the last part of this thesis we use the population approach to perform a pharmacokinetic and pharmacodynamic model linking the concentrations of lamivudine, didanosine and efavirenz to virologic efficacy in children. A composite score has been derived from the model and provided a high predictive performance to treatment failure. This score seems to be very useful in the therapeutic management of HIV-1 infected children.

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