Pharmacocinétique de population du lopinavir, de l'atazanavir et de la névirapine chez l'enfant

par Frantz Foissac

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Stéphane Blanche.

Le président du jury était Saïk Urien.

Le jury était composé de Stéphane Blanche, Saïk Urien, Nicolas Simon, Gilles Peytavin, Jean-Marc Tréluyer, Albert Faye.

Les rapporteurs étaient Nicolas Simon, Gilles Peytavin.


  • Résumé

    Les pharmacocinétiques de deux inhibiteurs de protéase, le lopinavir et l'atazanavir et celle d'un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, la névirapine, ont été étudiées chez l'enfant par une approche de population. Cette approche nous a permis d'étudier les différentes sources de variabilité pharmacocinétique de chaque molécule antirétrovirale. La prise en compte des relations concentration-effet précédemment établies chez l'adulte, nous a permis, concernant l'atazanavir et la névirapine, de ré-évaluer les recommandations posologiques chez l'enfant en termes d'efficacité et de toxicité. L'étude réalisée sur le lopinavir/ritonavir nous a conduits à comparer en termes de pharmacocinétique, d'efficacité et de tolérance, le changement de rythme d'administration de deux prises à une unique prise par jour. Les résultats obtenus ont mis en évidence dans les trois études une augmentation de la clairance et du volume de distribution apparents en fonction du poids. Pour l'atazanavir, il a été montré que la co-administration de ritonavir ou de ténofovir résulte respectivement en une diminution ou augmentation de sa clairance apparente. Pour la névirapine, un effet de l'âge sur sa biodisponibilité a été mis en évidence, la biodisponibilité relative augmentant avec l'âge. En conclusion, le changement de rythme d'administration du lopinavir/ritonavir s'est avéré être équivalent sur le plan pharmacocinétique, mais a résulté en une baisse de la proportion de patients présentant une charge virale indétectable. Les recommandations posologiques actuelles d'atazanavir/ritonavir pourraient mener à un sur-dosage pour l'intervalle de poids 32-50 kg. Les doses de névirapine recommandées par l'Organisation Mondiale de la Santé pourraient mener à un sous-dosage pour les enfants pesant entre 3 et 10 kg.

  • Titre traduit

    Population pharmacokinetics of lopinavir, atazanavir and nevirapine in children


  • Résumé

    The pharmacokinetics of two protease inhibitors, lopinavir and atazanavir and that of a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, nevirapine, has been studied in children by a population approach. This approach allowed us to study the factors affecting the pharmacokinetic variability of each antiretroviral drug. Based on adult concentration-effect relationships, we evaluated the recommended dosage of atazanavir and nevirapine in children in terms of efficacy and toxicity. The study of lopinavir led us to compare in terms of pharmacokinetics, efficacy and safety, a switch from the twice-daily to the once-daily lopinavir/ritonavir regimen. These three studies showed that the apparent clearance and the apparent volume of distribution increased allometrically with body weight. For atazanavir, it was shown that co-administration of ritonavir or tenofovir resulted respectively in a decrease or increase of its apparent clearance. For nevirapine, an effect of age on its bioavailability was pointed out, the relative bioavailability increased with age. In conclusion, the switch of lopinavir/ritonavir regimen was found to be to be equivalent in terms of pharmacokinetics, but resulted in a decrease in the proportion of patients with undetectable viral load. Current dosing recommendations for atazanavir/ritonavir may lead to over-dosage for the body weight range 32-50 kg. Doses of nevirapine recommended by the World Health Organization could lead to under-dosing for children weighing between 3 and 10 kg.

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