Modulateurs du transport vésiculaire du glutamate : développement d’outils pharmacologiques et de diagnostic pour la maladie d’Alzheimer

par Franck-Cyril Favre-Besse

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Francine Acher et de Nicolas Pietrancosta.

Soutenue le 13-12-2012

à Paris 5 , dans le cadre de École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, environnement (2010-2013 ; Paris) , en partenariat avec Chimie et biochimie pharmacologiques et toxicologiques (laboratoire) .

Le président du jury était Bruno Gasnier.

Le jury était composé de Francine Acher, Nicolas Pietrancosta, Bruno Gasnier, Martine Demeunynck, Jean Dessolin, Marie-Noëlle Rager.

Les rapporteurs étaient Martine Demeunynck, Jean Dessolin.


  • Résumé

    Les transporteurs vésiculaires du glutamate (VGLUTs) sont impliqués dans la recapture du glutamate du cytosol vers les vésicules présynaptiques. Depuis leurs caractérisations récentes en 2000, leurs implications dans plusieurs maladies neurodégénératives ont été démontrées. Ils jouent ainsi un rôle primordial dans la transmission nerveuse glutamatergique. Deux colorants naturels, le Rose Bengale et le Bleu Trypan, restent les meilleurs inhibiteurs connus à ce jour, avec respectivement des CI50 de 25 et 50 nM. Dans un premier temps, nous avons conçu et optimisé une série d’analogues basée sur le synthon Rose Bengale (inhibiteur non-compétitif). Ce travail a notamment permis de mettre en évidence l’effet des formes tautomères (quinone et lactone) sur l’inhibition des VGLUTs. Ainsi la forme quinonique, présente à pH physiologique, a été confirmée comme étant la seule capable de bloquer la recapture du glutamate. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à la famille du Bleu Trypan (inhibiteur compétitif) et nous avons déterminé la structure minimale active avec l’objectif de rendre ces molécules plus « drug-like ». En effet, l’intérêt de ce projet est de développer de petites structures aisément radiomarquables pour une utilisation dans un contexte physio-pathologique.

  • Titre traduit

    Modulators of vesicular glutamate transporters : development of pharmacological and diagnostic tools for Alzheimer's disease


  • Résumé

    Vesicular glutamate transporters (VGLUTs) are involved in the recapture and storage of glutamate from cytol to secretory synaptic vesicules. Since their recent characterization in 2000, their implication in several neurodegenerative disorders have been demonstrated. They play a crucial role in glutamatergic neurotransmission. Natural dyes, such as Rose Bengal and Tryptan Blue are the best known inhibitors with IC50 values of 25 and 50 nM, respectively. Firstly, we designed and optimized a series of analogues based on the synthon Rose Bengal (non-competitive inhibitor). This work has especially enabled to highlight the effect of tautomeric forms (quinone and lactone) on the inhibition of VGLUTs. Thus, the quinone form, present at physiological pH, was confirmed as the only able to block the reuptake of glutamate. Secondly, we have been interested in the family of Trypan Blue (competitive inhibitor) and we determined the minimal active structure in order to render these molecules more "drug-like". Indeed, the interest of this project is to develop small structures easily radiomarquable to use in a physiopathological context.

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