Synthèse et évaluation biologique d’inhibiteurs de FGFR3 de structure pyrazolooxadiazole, pyrido- et pyrazolopyrimidine

par Laurent Le Corre

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Christine Gravier.

Le président du jury était Bruno Figadère.

Le jury était composé de Christine Gravier, Bruno Figadère, Pascale Moreau, Sylvain Routier, Patricia Busca.

Les rapporteurs étaient Pascale Moreau, Sylvain Routier.


  • Résumé

    FGFR3 est un récepteur cellulaire impliqué dans de nombreux processus biologiques chez l’homme. La dérégulation de l’activité tyrosine kinase de FGFR3 est à l’origine d’anomalies de croissance osseuse et de certains cancers (myélome multiple, vessie). Le blocage de ce récepteur par des inhibiteurs compétitifs de l’ATP constitue une approche thérapeutique intéressante. La première partie de la thèse a concerné la préparation d’analogues du PD173074, inhibiteur nanomolaire de FGFR3, issu de l’industrie. Basée sur un squelette pyrido[2,3-d]pyrimidine, une chimiothèque de triazoles a été obtenue via une réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire catalysée au cuivre (I). Parmi les 27 analogues synthétisés, le meilleur inhibiteur restaure ex vivo la croissance osseuse de fémurs de souris naines. Dans une seconde partie, nous avons développé deux nouvelles séries d’inhibiteurs de type pyrazolooxadiazole et pyrazolo[4,3-d]pyrimidine, à partir d’un précurseur pyrazole commun. Des procédures micro-ondes rapides et efficaces ont été utilisées pour conduire aux composés cibles. L’étude des relations structure-activité, réalisée sur une soixantaine de composés, a été validée par modélisation moléculaire. Le composé le plus actif présente une CI50 submicromolaire

  • Titre traduit

    Synthesis and biological evaluation of inhibitors of FGFR3 pyrazolooxadiazole structure, pyrido-and pyrazolopyrimidine


  • Résumé

    FGFR3 is a cellular receptor involved in many human biological processes. Deregulated tyrosine kinase activity of the FGFR3 is at the origin of abnormal bone growth and some cancers (multiple myeloma, bladder). Blocking this receptor by ATP competitive inhibitors may constitute an interestingtherapeutic approach. The first part of this thesis concerned the preparation of analogues of PD173074, a nanomolar inhibitor of FGFR3, stemming from the industry. Based on pyrido [2,3-d] pyrimidine skeleton, a library of triazoles was obtained via copper (I)-catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition. Among the 27 analogues synthesized, the best inhibitor restores bone growth of dwarf mice femurs ex vivo. In a second part, we have developed two new series of inhibitors based on pyrazolooxadiazole and pyrazolo [4,3-d] pyrimidine skeletons, derived from a common pyrazole precursor. Rapid and efficient microwave procedures were used to yield the target compounds. The study of structure-activity relationships, performed on sixty compounds, was confirmed by molecular modeling. The most active compound has a submicromolar IC50 value.

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