Anti-inflammatoires non stéroïdiens : une vieille classe innovante pour le traitement du traumatisme crânien?

par Haymen Kamal Girgis

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Catherine Marchand.

Le président du jury était Michel Plotkine.

Le jury était composé de Catherine Marchand, Michel Plotkine, Christine Marie, Luc-Marie Joly, Jean-François Mathé, Jean-Marie Stutzmann.

Les rapporteurs étaient Christine Marie, Luc-Marie Joly.


  • Résumé

    En raison de la complexité de sa pathogenèse, le traumatisme crânien (TC) entraîne de nombreuses lésions cérébrales pour lesquelles il n’existe aucun traitement neuroprotecteur. Il est aujourd’hui clairement établi que la neuro-inflammation est fortement impliquée dans les conséquences post-traumatiques. Cette neuro-inflammation se manifeste entre autres par l’induction de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2). Bien que plusieurs données soient en faveur d’un rôle délétère de cette enzyme au cours de ce processus dévastateur, l’implication de la COX-2 dans les lésions induites par le TC reste encore controversée. Dans un modèle du TC par percussion mécanique chez la souris, nous avons mis en évidence une augmentation précoce et transitoire du contenu cérébral en COX-2 à 6 et 12 heures après le trauma. Cette induction protéique était à l’origine d’une production accrue de la prostacycline. Cependant, l’inhibition préférentielle de COX-2 était sans effet sur l’œdème cérébral et le déficit neurologique, deux indicateurs de pertinence clinique. Ces données montrent que la COX-2 ne peut pas constituer à elle seule une cible intéressante pour le traitement des conséquences post-traumatiques malgré son induction et son activité après le trauma. Par ailleurs, nous avons montré un effet bénéfique induit par l’indométacine au niveau fonctionnel, ce qui est en faveur d’un rôle délétère des COXs dans le déficit neurologique post-traumatique. Cet effet bénéfique peut impliquer uniquement la COX-1 ou en association avec la COX-2. Ces données constituent un argument supplémentaire qui s’ajoute à plusieurs preuves récentes fournies par la littérature en faveur d’un rôle délétère de COX-1 dans la neuro-inflammation. Malheureusement, ce rôle ne pourra pas être confirmé dans notre modèle car les inhibiteurs sélectifs de COX-1 disponibles à ce jour sont inexploitables dans nos conditions expérimentales. Ce travail constitue une nouvelle piste pour évaluer l’intérêt de l’inhibition des COXs au cours de la phase précoce de la prise en charge du patient traumatisé crânien. La bonne tolérance de l’usage à court terme des inhibiteurs de COX, leur disponibilité sur le marché, leur prix abordable, leur simplicité d’administration, leurs caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques bien connus sont des facteurs suscitant un intérêt croissant d’élargir le spectre de leurs utilisations en clinique et de la mise en place de nouveaux essais thérapeutiques dans les années à venir.

  • Titre traduit

    Anti-inflammatory drugs : an old class innovative treatment of traumatic brain ?


  • Résumé

    Because of its complex pathology, Traumatic Brain Injury (TBI) leads to numerous cerebral lesions for which there is no neuroprotective treatment. It is clearly known nowadays that neuro-inflammation is highly involved in post-traumatic consequences. This devastating process is manifested among others by the induction of cyclo-oxygenase type 2 (COX-2). Although many data are in agreement with a deleterious role of COX-2 in neuro-inflammation, the implication of this isoform in the TBI-induced lesions is still controversial. In a mouse model of TBI induced by mechanical percussion, we have shown an early and a transitory increase in the cerebral content of COX-2 at 6 and 12 hours after trauma. This protein induction was the source of an increased production of prostacyclin. However, the preferential inhibition of COX-2 had no effect against cerebral œdema and neurological deficit, two indicators of high clinical relevance. These data show that COX-2 cannot be considered by itself as an interesting target for the treatment of post-traumatic consequences despite its induction and activity after trauma. Besides, we have shown a beneficial effect that was induced by indomethacin at the functional level. This effect highly suggests a deleterious role of COXs in the post-traumatic neurological deficit. This neuroprotection could solely involve COX-1 or both COX isoforms. In accordance with several proofs that were recently supplied by literature, our data constitute an additional argument suggesting a deleterious role of COX-1 in neuro-inflammation. Unfortunately, this hypothesis cannot be confirmed in our model of TBI because the selective inhibitors of COX-1 available this day cannot be exploited in our experimental conditions. This experimental work is a new indication to evaluate the potential interest of COXs inhibition during the early phase of clinical management of patients with TBI. The good tolerance of the short-term intake of COX inhibitors, their availability on the market, their affordable price, their simple way of administration, their well-known pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics increase the need to widen the spectrum of their therapeutic indications and to design new clinical trials during the upcoming years.


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