L'activation des α-sécrétases : une nouvelle stratégie thérapeutique pour le traitement du traumatisme crânien

par Eleni Siopi

Thèse de doctorat en Neuropharmacologie

Sous la direction de Mehrnaz Jafarian-Tehrani.


  • Résumé

    La gravité du traumatisme crânien (TC) dépend de la sévérité immédiate des lésions primaires mais également de leur aggravation dans les heures et les jours qui suivent le TC, avec l’apparition de lésions secondaires. La neuro-inflammation constitue l’une des cascades physiopathologiques post-TC dont le contrôle a été décrit comme une stratégie neuroprotectrice potentielle. Elle compromet le taux de la forme soluble α du précurseur du peptide ß amyloÏde, sAPPα, un neuroprotecteur endogène issu de l’action des enzymes α-sécrétases (ADAMs). Dans ce contexte, mon travail de thèse a eu pour but d’étudier l’intérêt thérapeutique des composés pharmacologiques modulant le taux de sAPPα post-TC sur les conséquences biochimiques, histopathologiques et fonctionnelles, à court et à long terme, dans un modèle de TC par percussion mécanique chez la souris. Parmi les différents composés, la minocycline, une tetracycline de 2e génération aux effets anti-inflammatoires, et l’étazolate, une pyrazolopyridine récemment décrite comme activateur des α-sécrétases, ont été sélectionnés. Le traitement anti-inflammatoire par la minocycline permet de restaurer le taux de la sAPPα, et cet effet dans la phase précoce est accompagné d’une réduction des conséquences histopathologiques (atrophie callosale et striatale, lésion des bulbes olfactifs et ventriculomégalie) à 3 mois post-TC. Sur le plan fonctionnel, le test d’aversion olfactive a été pour la première fois mis au point sur un modèle expérimental de TC et a permis de révéler un déficit olfactif persistant dans notre modèle. De plus, un déficit cognitif persistant a été également mis en évidence par le test NORT « Novel Object Recognition Test ». Le même traitement par la minocycline a permis de corriger ces déficits olfactif et cognitif à court et à long terme (3 mois) post-TC. Les résultats obtenus sur l’étazolate (étude de fenêtre thérapeutique, étude d’effet-dose) ont montré, pour la première fois dans un modèle de lésion cérébrale, son potentiel anti-inflammatoire et anti-œdémateux, associé à la restauration du taux de la sAPPα, avec une fenêtre thérapeutique d’au moins de 2h. Le même traitement réduit les conséquences histopathologiques (activation microgliale, ventriculomégalie, lésion des bulbes olfactives) et fonctionnelles (hyperactivité locomotrice, déficit cognitif), à court à long terme (3 mois) post-TC. En conclusion, l’ensemble de ce travail a permis d’établir les bénéfices d’une stratégie pharmacologique s’opposant à la fois à la neuro-inflammation et à la chute du taux de la sAPPα dans la phase précoce de TC avec une amélioration histologique et fonctionnelle à long terme, soulignant son intérêt thérapeutique. Il est important de souligner que la minocycline est déjà entrée en essai clinique pour le traitement de TC, et que malgré le peu de données précliniques, l’étazolate (EHT-0202) est tout récemment entré en phase II pour le traitement de la maladie d’Alzheimer.

  • Titre traduit

    Activation of a-secretases : a novel therapeutic strategy for the treatment of traumatic brain injury


  • Résumé

    The severity of the sequelae of traumatic brain injury (TBI) depends on the extent of primary damage as well as the implication of secondary injury cascades that are triggered within the hours and days post- insult. Neuroinflammation is an important post-TBI cascade whose inhibition has been described as a potential neuroprotective strategy. Neuroinflammation has been associated to the decrease of an endogenous neuroprotector, the soluble form α of the amyloid precursor protein (sAPPα), generated by the activity of the enzymes α-secretases or ADAMs. The aim of this work was to evaluate the therapeutic interest of pharmacological compounds that restore sAPPα levels on short- and long-term biochemical, histological and functional outcome in a mouse model of TBI by mechanical percussion. Among the potential candidates, the compounds selected were minocycline, a tetracycline that exerts anti-inflammatory activity, and etazolate, a pyrazolopyridine that activates α-secretases. The anti-inflammatory treatment with minocycline was able to restore post-TBI sAPPα levels, and this acute effect was accompanied by lasting neuroprotection, namely reduction of lesion size (corpus callosum, striatum and olfactory bulbs) and ventriculomegaly and attenuation of glial reactivity. The olfactory aversion test, developped for the first time in experimental TBI, unraveled a persistant olfactory deficit. Moreover, a durable cognitive deficit was revealed by the Novel Object Recognition Task (NORT). Treatment with minocycline was able to attenuate both the olfactory and cognitive deficits in an effective manner. Moreover, the results obtained in the pharmacological study with etazolate (therapeutic window, dose-response) demonstrated, for the very first time, the anti-inflammatory and anti-oedematous efficacy of etazolate, when administered at least 2 hours post-TBI. The same treatment protocol was also able to attenuate sAPPα levels and offered persistent neuroprotection, namely reduction of lesion size (ventriculomegaly, olfactory bulb lesion) and microglial activation, and attenuation of functional deficits (hyperactivity, cognitive deficit). In conclusion, the findings of this work highlight the therapeutic efficacy of compounds that attenuate neuroinflammation and restore sAPPa levels within the acute and critical post-TBI aftermath, on histological and functional outcome. It is worth noting that minocycline is actually in a clinical trial for the treatment of traumatic brain injury and etazolate (EHT 0202), despite the poor experimental data available, has managed to enter a clinical trial for the treatment of Alzheimer’s disease.

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Cette thèse a donné lieu à une publication en 2012 par Université Paris Descartes à Paris

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Informations

  • Sous le titre : L'activation des α-sécrétases : une nouvelle stratégie thérapeutique pour le traitement du traumatisme crânien
  • Détails : 1 vol. (196 p.)
  • Notes : Thèse soutenue sur un ensemble de travaux. Minocycline restores sAPPα levels and reduces the late histopathological consequences of traumatic brain injury in mice / Siopi, Eleni, Cho, Angelo H. , Homsi, Shadi, Croci, Nicole, Plotkine, Michel, Marchand-Leroux, Catherine, Jafarian-Tehrani, Mehrnaz. - Mary Ann Liebert, 2011. . Minocycline restores olfactory bulb volume and olfactory behavior after traumatic brain injury in mice / Siopi, Eleni, Calabria, Silvia, Plotkine, Michel, Marchand-Leroux, Catherine, Jafarian-Tehrani, Mehrnaz. - Mary Ann Liebert, 2012. . Evaluation of late cognitive impairment and anxiety states following traumatic brain injury in mice: the effect of minocycline / Siopi, Eleni, LlufriuDabén, Gemma, Fanucchi, Francesca, Plotkine, Michel, Marchand-Leroux, Catherine, Jafarian-Tehrani, Mehrnaz. - Elsevier/North-Holland, 2012. . Etazolate, a phosphodiesterase-4 inhibitor and α-secretase activator, reduces neuroinflammation and offers persistent neuroprotection following traumatic brain injury in mice / Siopi, Eleni, Llufriu-Dabén, Gemma, Cho, Angelo H. , Vidal-Lletjós, Sandra, Plotkine, Michel, Marchand-Leroux, Catherine, Jafarian-Tehrani, Mehrnaz. - ,.
  • Annexes : Bibliogr. p. 157-196
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