Accès à des 3‐aryl‐1(2H)‐isoquinolones via une réaction d’aminocarbonylation/cyclisation pallado catalysée : utilisation dans le développement d’agent antivasculaire inhibiteur de la sérine thréonine phosphatase I

par Antoine Dieudonné-Vatran

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Jean-Claude Florent.

Le président du jury était Marcel Hibert.

Le jury était composé de Jean-Claude Florent, Marcel Hibert, Frédéric Leroux, Jacques Lebreton, Laurent Micouin, Andreï Popov.

Les rapporteurs étaient Frédéric Leroux, Jacques Lebreton.


  • Résumé

    Le sujet de cette thèse porte sur la synthèse d'inhibiteurs spécifique de la Sérine-Thréonine phosphatase I (PP1). Un criblage de la chimiothèque de l'institut Curie, réalisé par l'équipe du Dr. Popov a permis d'identifier une 3-aryl-1(2H)isoquinolone, qui perturbe la dynamique des microtubules et qui s’est ensuite avéré être un inhibiteur sélectif de PP1. Dans une première partie, nous avons mis au point une nouvelle méthodologie de synthèse de ces composés hétérocycliques par une réaction tandem d’aminocarbonylation-cyclisation pallado catalysée. L’étude d’une seconde voie de synthèse de ces composés a été étudié par réaction d'arylation direct d'une 1(2H)isoquinolone. Dans le but de trouver d’autres hit, ligand de cette phosphatase, nous avons tenté de développer un test de triple hybride chimique, en collaboration avec la société Hybrigenics. Ce test est basé sur l’interaction de notre inhibiteur hit avec la phosphatase PP1. Pour cela, nous avons synthétisé une sonde à partir de la molécule hit initiale. La deuxième partie a trait à un développement de chimie médicinal pour optimiser le hit initial. Des dérivés de très bonne sélectivité pour l’enzyme cible ont été préparés.

  • Titre traduit

    Synthesis of 3-aryl-1(2H)-isoquinolones via a palladium catalyzed aminocarbonylation/cyclization reaction for the development of serine threonine phosphatase I inhibitors as potent antivascular drugs


  • Résumé

    This PhD thesis deals with the synthesis of serine threonine phosphatase I (PPI) inhibitors. This project started with the screening of the Institut Curie’s Library carried out by Dr. Popov team. They identified a 3-aryl-1(2H)isoquinolone (hit molecule) which strongly disturbs the microtubules dynamics. In the first part, we designed an original methodology to prepare those heterocycles, though a tandem palladium catalyzed aminocarbonylation/cyclization reaction. Then, we studied the direct arylation reaction to obtain the desired scaffold. In collaboration with Hybrigenics, we synthesize a probe for a triple hybrid system, based on the specific interaction of the hit molecule with its target PPI. Thanks to this system, one could identify new inhibitors of the targeted phosphatase protein. Eventually, a library of isoquinolones derivatives was synthesized. During the invitro tests, some of those molecules proved to be very specific for the serine threonine phosphatase I.

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