Conception de ligands mixtes mélatoninergiques et sérotoninergiques à structure azaindolique, benzoindolique et indolique

par Jérôme Coste

Thèse de doctorat en Conception, synthèse, analyse et structures de composés d’intérêt biologique

Sous la direction de Gérald Guillaumet et de Franck Suzenet.

Soutenue le 30-05-2012

à Orléans , dans le cadre de Ecole doctorale Sciences et technologies (Orléans) , en partenariat avec Institut de chimie organique et analytique (Orléans) (laboratoire) .

Le président du jury était Eric Fouquet.

Le jury était composé de Gérald Guillaumet, Franck Suzenet, Eric Fouquet, Said Yous, Jean-Daniel Brion, Daniel-Henri Caignard.

Les rapporteurs étaient Said Yous, Jean-Daniel Brion.


  • Résumé

    La mélatonine est une hormone produite par la glande pinéale durant la nuit. Des études ont montré que des agonistes des récepteurs mélatoninergiques (MT1 et MT2) pouvaient être des antidépresseurs efficaces. Ainsi, a été développée l’agomélatine, un puissant antidépresseur commercialisé par les Laboratoires Servier sous le nom de valdoxan®, agoniste des récepteurs MT1, MT2 et antagoniste du récepteur 5-HT2C. Le travail de cette thèse a eu pour but d’élaborer un successeur à l’agomélatine possédant un profil pharmacologique similaire. Dans une première partie, des ligands à structure 4- et 6-azaindolique ont été synthétisés. Notre premier effort a été de développer la voie de synthèse de ces molécules via la réaction de Fischer, puis, ce travail a débouché sur l’optimisation de cette réaction par l’utilisation des micro-ondes. Par la suite, notre recherche s’est portée sur la synthèse de composés 7-azaindoliques et benzoindiques, ceci découlant d’une étude de la relation structure-activité entre les ligands et les récepteurs MT. Ensuite, ont été synthétisés des analogues à structure indolique ayant une affinité pour les récepteurs MT1 et MT2 connue, sur laquelle nous avons greffé un motif bispyridinique sensé apporté une activité 5- HT2C. Enfin, des ligands indoliques dichlorés ont également été mis au point. L’ensemble de ce travail a permis l’élaboration de quelques composés dont le profil est intéressant et qui sont toujours à l’étude.

  • Titre traduit

    Synthesis of melatoninergic and serotoninergic ligands with benzoindolic, azaindolic and indolic cores


  • Résumé

    Melatonin is a hormone produced by the pineal gland during the night. Some studies have shown that agonists of melatoninergic receptors (MT1 and MT2) could be efficient antidepressants. Few years ago, Agomelatine, an agonist of MT1, MT2 receptors and antagonist of 5-HT2C receptor, was developed by Les Laboratoires Servier, The goal of this thesis was to design a molecule with a similar pharmacological profile. First, some 4- and 6-azaindolic ligands were synthesised. We work around the development of the method to synthesised this molecules via the Fischer cyclisation and improved it by micro-ondes using. Second, following structure-activity studies with MT receptors, we have synthesised 7-azaindolics and benzoindolics compounds. Third, some indolics analogs presenting a good MT1 and MT2 affinity were coupled with a bispyridinic entity to enhance an 5-HT2C activity. Finally, dichloroindolics ligands were synthesised. All this work allows the synthesis of interesting ligands. Some of these molecules are still on study.

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