Développement de stratégies d'imagerie multimodalités pour la pharmacologie des agents anticancéreux

par Laura Brullé

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Alain Le Pape.

Soutenue le 24-05-2012

à Orléans , dans le cadre de Ecole doctorale Sciences et technologies (Orléans) , en partenariat avec Trangenèse et archivage d'animaux modèles (équipe de recherche) .

Le président du jury était Jean-Michel Pouvesle.

Le jury était composé de Alain Le Pape, Jean-Michel Pouvesle, Anne Chauchereau, Valérie Trichet, Claudine Kieda, Eric Martel.

Les rapporteurs étaient Anne Chauchereau, Valérie Trichet.


  • Résumé

    L’imagerie préclinique dans le domaine de la cancérologie est en plein essor. Elle permet grâce à des modèles animaux représentatifs de cancers humains de comprendre les mécanismes de développement des pathologies et d’évaluer l’efficacité thérapeutique d’un nouveau traitement. Le principal objectif de ce travail a été de développer deux modèles orthotopiques de cancer (pancréas et colon) et d’évaluer des traitements de références ainsi qu’une nouvelle stratégie thérapeutique par plasma froid fibré appelée Plasma Gun. Les 2 modèles de cancers développés ont montré une bonne représentativité vis-à-vis des cancers humains, avec l’apparition de métastases à distance et la présence de zones hypoxiques. Le 5-fluorouracile pour le modèle orthotopique de carcinome colorectal HCT116-luc et la gemcitabine pour le modèle d’adénocarcinome pancréatique MIA PaCa2-luc ont induit à faible dose des effets discrets pouvant être mis en évidence grâce aux modalités d’imageries mises en oeuvre. Après validation de nos démarches expérimentales une nouvelle stratégie thérapeutique, le Plasma Gun, a été évaluée et a montré des effets significatifs sur l’inhibition de la croissance tumorale. Le second objectif de ma thèse a été de mettre en oeuvre des outils pour l’induction et la caractérisation des métastases osseuses ainsi que pour l’imagerie haute résolution de la vascularisation. D’une part, les métastases osseuses obtenues par injection de cellules PC3M-luc en intracardiaque ont été évaluées et quantifiées grâce à différentes modalités d’imagerie (bioluminescence, scintigraphie et scanner X). D’autre part, la réalisation d’une imagerie haute résolution de la vascularisation a été possible grâce à la technique de casting qui permet de recréer la structure 3D de l’architecture vasculaire suite à l’injection d’une résine dans la circulation. Les développements réalisés lors de cette thèse ont ainsi permis d’apporter des outils pour l’évaluation préclinique de nouvelles thérapies anticancéreuses.

  • Titre traduit

    Development of multimodal imaging strategies for the pharmacology of anticancer agents


  • Résumé

    Preclinical imaging in oncology is booming. It allows, using representative animal models of human cancers, to understand the mechanisms of development of pathologies and to assess the therapeutic efficiency of a new treatment. The main objective of this work was to develop two orthotopic models of cancer (pancreas and colon) and to assess on them the reference treatments as well as a new therapeutic strategy by non thermal plasma so called Plasma Gun. The two cancer models developed showed good representation in relation to human cancers, with the appearance of distant metastases and hypoxia. 5-fluorouracil for the HCT116-luc orthotopic model of colorectal carcinoma and gemcitabine for the MIA PaCa2-luc pancreatic adenocarcinoma model, have induced discrete effects at low dose wich can be detected thanks imaging modalities. After validation of our experimental steps, a new therapeutic strategy, Plasma Gun was evaluated and showed significant effects on tumor growth inhibition. The second objective was to carry out tools for the induction and the characterization of bone metastases and for high resolution imaging of the vasculature. On the one hand, bone metastases obtained by injection of PC3M-luc cells intracardially, was evaluated and quantified with different imaging modalities (bioluminescence, scintigraphy and Computed Tomography). And the other hand, the achievement of a high resolution imaging of vascularization, was possible by the casting method that restores the 3D structure of the vascular architecture following injection of a resin in the circulation.


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