Études des rôles de PPARβ/δ dans la physiologie musculaire : une nouvelle voie pharmacologique dans la lutte contre le diabète de type 2

par Élisabeth Lendoye Simouen

Thèse de doctorat en Physiologie musculaire, biochimie, biologie moléculaire

Sous la direction de Paul-André Grimaldi et de Pascal Lopez.

Soutenue en 2012

à Nice .


  • Résumé

    La prévalence du diabète augmente dramatiquement au niveau mondial. Le diabète de type 2 (DT2), qui représente 95% des cas de diabète, est donc une problématique de santé publique et la recherche de nouvelles voies thérapeutiques une urgence. Notre laboratoire a identifié l’isoforme β/δ des peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR β/δ) comme une cible prometteuse, en particulier au niveau du muscle squelettique (la surexpression « muscle spécifique » et l’activation pharmacologique de PPAR β/δ induisent un remodelage musculaire comparable à celui qui survient lors de l’adaptation à l’entraînement d’endurance). Il a également été montré que l’activation de m’AMP-activated protein kinase (AMPK), une sérine/thréorine kinase reconnue comme senseur des niveaux d’énergie de la cellule, induit également un remodelage musculaire, plus marqué » , qui implique PPAR β/δ. Cette implication de PPAR β/δ et de l’AMPK dans la modulation de la plasticité musculaire a été la base de mes travaux de thèse : Etudes des rôles de PPAR β/δ dans la physiologie musculaire », pour la prévention et/ou le traitement de certaines maladies métaboliques comme le DT2. La première approche de mon étude a porté sur 1) l’évaluation des conséquences de l’activation pharmacologique de PPAR β/δ sur le niveau d’activation et la composition de l’AMPK et 2) la comparaison de ces changements par rapport à ceux induit par l’exercice physique. De manière globale nous avons établi une nouvelle relation entre PPAR β/δ et l’AMPK, caractérisée par une diminution de la sous-unité γ3 de l’AMPK en réponse à l’activation de PPAR β/δ. Cette diminution, qui précède le remodelage musculaire induit par PPAR β/δ, pourrait être le signal ou l’un des moteurs de la mise en place de ce remodelage musculaire oxydatif. La seconde approche de mon travail a consisté à évaluer la disponibilité des substrats énergétiques (« turnover » des triglycérides musculaires et modification mitochondriales) pouvant concourir au remodelage oxydatif du muscle squelettique consécutif à l’activation pharmacologique de PPAR β/δ. Nous avons découvert 1) une augmentation de la synthèse et de la dégradation des triglycérides musculaires et 2) des modifications mitochondriales. L’ensemble de ces changements permet aux mitochondries de fournir une réponse adaptée aux nouveaux besoins des cellules musculaires après activation pharmacologique de PPAR β/δ. En conclusion, mes travaux suggèrent que la réduction de l’expression de l’AMPK- γ3, normalement impliquée dans la régulation du métabolisme du glycogène, pourrait être nécessaire au changement de préférence de substrats du muscle squelettique des glucides au profit des acides gras, conduisant ainsi à une « transition métabolique » glucido-lipidique. L’implication centrale de PPAR β/δ dans les phénomènes de stockage et de dégradation des triglycérides dans les cellules musculaires, de même que les modifications mitochondriales associées, faciliteraient cette « transition glucido-lipidique » des cellules musculaires. Ces résultats confirment le fort potentiel des activateurs de PPAR β/δ dans la lutte contre le DT2.

  • Titre traduit

    Study of the roles of PPARβ/δ in skeletal muscle physiology : a new pharmacological approach in the fight against type 2 diabetes


  • Résumé

    The worldwide prevalence of diabetes has risen exponentially, in epidemic proportions. Type 2 diabetes in particular (T2D, approximately 95% of diabetes) is serious, debilitating, imposing a large public and personal economic burden and as such has been identified as a public health priority. Thus, the research for new therapeutic target represents the focal point of our time. Among several organs, skeletal muscle can be the target of these new therapies. Our laboratory has previously shown that both “muscle-specific” overexpression and pharmacological activation of PPAR β/δ (β/δ isoform of perixome proliferator-activated receptors) induces a muscle remodeling similar to what is induced by an adaptation to aerobic endurance training. Moreover, AMP-activated protein kinase (AMPK) activation, a serine/threonine kinase recognized as cell sensor energy levels induces, in a PPAR β/δ-dependent manner, a stronger muscle remodeling. Because of their involvement in muscle plasticity modulation, PPAR β/δ and AMPK signaling pathways seem to be good candidates for prevention and/or treatment of metabolic diseases such as T2D. The first goal of my research project was 1) to assess the consequences of PPAR β/δ pharmacological activation on the activation level and composition of AMK and 2) to check if these modifications are similar to those described for physical exercise. So overall we have established a new relationship between PPAR β/δ and AMPK characterized by the decrease in l’AMPK- γ3 subunit. This change precedes the PPAR β/δ-induced muscle remodeling and requires PPAR β/δ activation. It is an active and early phenomenon that can be the motor of this oxidative muscle remodeling. The second goal of my work was to evaluate the availability of energy substrates (muscle triglycerides turnover and mitochondrial changes) that could contribute to oxidative skeletal muscle remodeling consecutive to PPAR β/δ pharmacological activation. We have shown 1) an increase in triglycerides storage and degradation in muscle cells and 2) mitochondrial modifications. All of these changes enable mitochondria to provide an appropriate response to the new needs of muscle cells after pharmacological activation of PPAR β/δ. In conclusion, the l’AMPK- γ3 subunit, which is involved in glycogen metabolism regulation, could act as the metronome of glycogen cellular levels. The PPAR β/δ-driven reduction in l’AMPK- γ3 expression may be necessary for fuel preference changes of skeletal muscle from carbohydrates to fatty acids, thereby leading to a “glucido-lipido-metabolic switch”. In addition, the PPAR β/δ regulatory control of both triglycerides storage and degradation and mitochondrial metabolic functions modifications would facilitate this « glucido-lipidic switch » in muscle cells. These results confirm the strong potential of the PPAR β/δ activators in the fight against T2D.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (160-XXXIX f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. I-XXXIX. Résumés en français et en anglais

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  • Bibliothèque : UFR Sciences et techniques des activités physiques et sportives. Bibliothèque.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : D 12 LEN
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