Étude de la production du peptide amyloïde dans la maladie d'Alzeimer : régulations transcriptionnelles de la βAPP et des β- et γ-sécrétases

par Linda Chami

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire et cellulaire

Sous la direction de Frédéric Checler.

Soutenue en 2012

à Nice .


  • Résumé

    La maladie d’Alzheimer se caractérise par des pertes de mémoire, des troubles cognitifs et une perte d’autonomie des patients. Les cerveaux des patients présentent des plaques séniles constituées principalement du peptide amyloïde (Aβ). Ce peptide contribue vraisemblablement à la dégénérescence des neurones observée dans la pathologie. Il est produit à partir de son précurseur la βAPP par deux activités enzymatiques, la β- puis la γ-sécrétase. L’activité β-sécrétase est portée par la protéine BACE1 tandis que la γ-sécrétase est un complexe protéique. Nous avons étudié la régulation transcriptionnelle des protéines impliquées dans la production d’Aβ car il constitue une cible thérapeutique importante. Le facteur de transcription NF-κB est activé dans la maladie d’Alzheimer. Nous avons montré que NF-κB affecte la production d’Aβ en réduisant la transcription de la βAPP et des β- et γ-sécrétases. Cette régulation est complexe car à des concentrations supraphysiologiques d’Aβ mimant les conditions pathologiques, NF-κB est activateur de la production du peptide amyloïde. Ces travaux suggèrent l’instauration d’un rétrocontrôle positif favorisant la production d’Aβ en conditions mimant la pathologie. La mort neuronale étant une caractéristique de la maladie d’Alzheimer, nous avons également étudié la régulation de la production d’Aβ par le facteur de transcription pro-apoptotique p53. Nos résultats préliminaires montrent que p53 inhibe la sécrétion d’Aβ. Enfin, dans le cadre de l’exploration du dialogue fonctionnel entre les deux sécrétases, nous montrons que le clivage γ-sécrétase des cadhérines épithéliale et neurale, ainsi que de Notch-1 régule la transcription de BACE1.

  • Titre traduit

    Transcriptional regulation of beta-APP, beta- and gamma-secretases involved in amyloid beta production in Alzheimer's disease


  • Résumé

    Alzheimer’s disease (AD) is characterized by memory loss, cognitive deficits and a loss of the patient’s autonomy. AD brains harbor senile plaques mainly composed of amyloid peptide (Aβ). This peptide likely contributes to the neurodegeneration. Aβ is produced by cleavage of its precursor βAPP by two enzymatic activities, the β- and the γ-secretase. Aβ is an important therapeutic target; we thus studied the transcriptionnal regulation of the proteins involved in its production. The transcription factor NF-κB is activated in Alzheimer’s disease. We show that NF-κB reduces Aβ production by inhibiting the transcription of βAPP and of the β- and γ-secretases. This regulation is complex, as in supraphysiological Aβ concentration, a condition close to the pathology, NF-κB is an activator of Aβ production. This suggests a positive feedback loop favoring Aβ production in pathological conditions. Neuronal death is characteristic of Alzheimer’s disease. We thus studied the regulation of Aβ production by the pro-apoptotic transcription factor p53. Our preliminary results indicate that p53 inhibits Aβ secretion. Finally we show a functional dialogue between the two secretases. Thus the γ-secretase cleavage of Notch-1 and of the epithelial and the neural cadherins regulates BACE1 transcription.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (183 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 150-183. Résumés en français et en anglais

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 12NICE4065
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.