Immunomodulation de la réponse des lymphocytes T CD4+ par les ostéoclastes

par Grazia Abou Ezzi

Thèse de doctorat en Microbiologie et immunobiologie

Sous la direction de Claudine Blin-Wakkach.

Soutenue en 2012

à Nice .


  • Résumé

    L’ostéolyse est la caractéristique principale des maladies inflammatoires chroniques. Elle est due à une augmentation de la différenciation /activité des ostéoclastes (OCLs) sous l'influence des lymphocytes T (LT) CD4+ activés/mémoires. Les OCLs sont dérivés du lignage monocytaire mais, en condition inflammatoire, ils peuvent aussi dériver des cellules dendritiques. De plus, les OCLs jouent un rôle majeur dans le maintien des cellules souches hématopoïétiques (HSCs) dans leurs niches médullaires, et ils participent à leur mobilisation en réponse à des signaux de stress. Au cours de ma thèse, je me suis intéressée aux interactions entre les OCLs et les LTs CD4+. Dans une prmière partie, j'ai analysé la capacité des OCLs à présenter des antigènes et à activer les LTs CD4+. Nous avons montré, pour la première fois, que les deux types d’OCLs peuvent présenter des antigènes et activer les LTs CD4+, mais dans des voies de polarisation différentes. Les OCLs dérivés de la moelle osseuse normale polarisent les LTs CD4+ en LTs régulateurs Foxp3+, alors que les OCLs dérivés des DCs induisent des LTs CD4+ inflammatoires (INFγ+, TNFα+). D’une façon intéressante, les OCLs différenciés à partir de la moelle osseuse enflammée perdent leur capacité à induire des LTs régulateurs, montrant l’importance de l’environnement de la moelle osseuse sur l’immunodulation par les OCLs. Etant donné que les LTs mémoires présentent la grande majorité des LTs CD4+ dans la moelle osseuse, et sont maintenus à l'état quiescent dans des niches spécialisées, le deuxième volet de ma thèse a été de définir si les OCLs jouent un rôle dans la mobilisation des LT mémoires, comme décrit pour les HSCs. Nous avons démontré que les OCLs contrôlent la mobilisation des LTs mémoires centrales de la moelle osseuse en modulant le phénotype des cellules mésenchymateuses constituant des niches. Cette étude présent une nouvelle vision des fonctions multiples des OCLs, depuis l’activation des LTs comme toute autre cellule présentatrice d’antigène jusqu’au contrôle de la mobilisation des LTs mémoires de la moelle osseuse vers la périphérie. Ces nouvelles fonctions décrites pour les OCLs pourraient participer à la mise en place de nouvelles stratégie thérapeutiques visant à limiter la propagation des maladies autoimmunes/inflammatoires.

  • Titre traduit

    Immunomodulation of CD4+ T cells response by the osteoclasts


  • Résumé

    Osteolysis is a hallmark of chronic inflammatory diseases due to an over differentiation and activity of osteoclasts (OCLs), mainly induced by activated/ memory CD4+ T cells. OCLs are derived from the monocyte lineage and in inflammatory condition, they can also arise from dendritic cells. OCLs have been described to be a major player in maintaining hematopoietic stem cells (HSCs) in their medullar niches, and contribute to their mobilization under stress condition. During my PhD, I was interested in studying the role of OCLs on CD4+ T cells. First, I focused on the capacity of OCLs to present antigen and activate CD4+ T cells. We showed, for the first time, that both subsets of OCLs can present antigens and activate CD4+ T cells with a difference in polarizing T cells. OCLs derived from normal bone marrow polarize T cells toward regulatory T cells (Foxp3+), whereas OCLs derived from DCs induce inflammatory T cells (INFγ+, TNFα+). In an interesting way, OCLs differentiated from inflammatory bone marrow fail to induce regulatory CD4+T cells, demonstrating that the bone marrow environment is essential in the control of the immunomodulatory effect of OCLs. Since memory T cells represent a major CD4+ T cell population in the bone marrow and are maintained in specialized niches in quiescent state, the second part of my thesis was to define if OCLs may play a role in mobilizing those cells, as they do for HSCs. We demonstrated that OCLs control the mobilization of central memory T cells from the bone marrow by modulating the phenotype of the mesenchymal cells forming the niches. This study present a new vision of the multiple functionalities of OCLs, going from activating T cells as any other antigen presenting cells to controlling the mobilization of memory T cells from the bone marrow to the periphery. Those newly defined functions of OCLs may contribute to generate new therapeutic approaches to limit the propagation of autoimmune/inflammatory diseases.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (146 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 120-145. Résumés en français et en anglais

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  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Bibliothèque Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 12NICE4052
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