Caractérisation des mécanismes de résistances aux inhibiteurs de tyrosines kinases et nouvelles approches pharmacologiques, dans la Leucémie Myéloïde Chronique

Characterization of the mechanisms of resistance to inhibitors of tyrosine kinases and new pharmacological approaches, in the chronic myeloid leukemia

• Auteur / Autrice : Maeva Dufies
• Direction : Patrick Auberger
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Nice

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs des tyrosine kinases

Résistance aux médicaments

Imatinib

Leucémie myéloïde chronique

Mots clés libres

Axl

Foretinib

Catastrophe mitotique

Résumé

La Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) est un syndrome myéloprolifératif lié à une anomalie des cellules souches hématopoïétiques. Les patients atteints de LMC sont porteurs de la translocation t(9;22)(q34-q11). Cette translocation code pour une protéine chimérique, BCR-ABL, dotée d’une activité tyrosine kinase constitutive responsable de cette pathologie. L’Imatinib, traitement de référence, induit la mort des cellules de LMC. Malgré l’efficacité de ce traitement, environ 20% des patients développe des résistances à l’Imatinib. Les mécanismes moléculaires à l’origine de cette résistance ne sont que partiellement identifiés. Le premier axe de mon projet de thèse a été de mettre en évidence de nouveaux mécanismes de résistance à l’Imatinib. AXL est un récepteur à activité tyrosine kinase qui est dérégulé dans de nombreux cancer. Nous avons pu montrer que la surexpression d’AXL dans des cellules de LMC est, en partie, responsable de la résistance à l’Imatinib de ces cellules. Le second axe de mon projet a consisté à identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques pour lutter contre ces résistances. Nos expériences montrent que le Foretinib, un inhibiteur de nombreuses kinases, est aussi efficace sur les cellules sensibles que résistantes à l’Imatinib, alors qu’il n’a pas d’effet sur des cellules saines. Cette molécule induit la catastrophe mitotique et l’apoptose des cellules de LMC. En conclusion, nos résultats ont permis une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires permettant la résistance aux inhibiteurs de BCR-ABL. En parallèle, nous avons développé une approche visant à induire la mort des cellules résistantes par un inducteur de la catastrophe mitotique.