Synthèse d'une nouvelle famille de nucléosides par cycloaddition dipolaire-1,3 et des réactions tandem : application en cancérologie

par Mohsine Driowya

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Khalid Bougrin et de Rachid Benhida.

Soutenue en 2012

à Nice en cotutelle avec l'Université Mohammed V, Maroc , dans le cadre de École doctorale Sciences fondamentales et appliquées (Nice) .


  • Résumé

    La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une hémopathie maligne affectant une lignée de cellules sanguines particulière, les granulocytes, à tous les stades de différenciation. A ce jour, le principal traitement disponible est un inhibiteur de BCR-ABL, l'Imatinib, commercialisé sous le nom de Glivec®. Cependant, l’émergence de phénomènes de résistances chez certains patients pousse les scientifiques à rechercher d'autres molécules capables de les circonvenir. Lors de ce projet de recherche, nous nous sommes intéressés à la conception, la synthèse et la découverte de nouveaux dérivés nucléosidiques en tant qu’antitumoraux pour le traitement de la LMC ainsi que d’autres hémopathies malignes et cancers solides. Nous avons tout d’abord mis au point une nouvelle méthode de synthèse des dérivés 1,2,3-triazolyl-nucléosides 4-substitués à partir de sucres simples en version one-pot sous irradiation ultrasonique en présence d’une co-catalyse cuivre/fer. Nous avons ensuite développé une stratégie de synthèse d’analogues 1,2,3-triazolyl-nucléosides disubstitués en positions 4 et 5, par une réaction tandem clic/addition électrophile. Par ailleurs, nous avons développé une méthode de synthèse originale de nouveaux analogues nucléosidiques de l’AICAR basée sur l’utilisation des réactions de type tandem cycloaddition dipolaire-1,3/couplage oxydatif entre des azides et des alcynes terminaux, en présence d’un catalyseur au cuivre (I) et un oxydant. Enfin, des tests biologiques ont été réalisés en collaboration entre l’ICN (Institut de Chimie de Nice, UMR 7272) et C3M (centre de médecine moléculaire, INSERM U895) et ont montré le fort potentiel de ces composés dans le cas de la leucémie myéloïde chronique ainsi que d��autres cancers solides.

  • Titre traduit

    Synthesis of a new family of nucleosides by 1,3-dipolar cycloaddition, and tandem reactions : applications in oncology


  • Résumé

    Chronic myeloid leukemia (CML) is a haematological malignancy affecting a particular lineage of blood cells, granulocytes, at all stages of differentiation. To date, the main treatment available is Imatinib an inhibitor of BCR-ABL, marketed under the name of Glivec®. However, the emergence of resistance in some patients leads the scientists to search for other molecules able to circumvent this problem. In this research, we focused on the design, synthesis and discovery of new nucleoside derivatives as anti-tumor compounds against CML, other hematological malignancies and solid cancers. We first developed a new method for the synthesis of 1,2,3-triazolyl-4-substituted nucleosides from simple sugars in one-pot procedure under ultrasonic activation and iron/copper co-catalysis. We then investigated a new strategy for he préparation of 4,5-disubstituted-1,2,3-triazolyl-nucleosides using a straightforward tandem click/electrophilic addition reaction. Another original method was also developed to access new nucleoside analogues of AICAR. The later was based on the use of an original process that involved a cycloaddition/oxidative coupling tandem reaction between azides and terminal alkynes, in the presence of a copper catalyst (I) and an oxidant. Finally, biological evaluations were conducted in collaboration between (Institut de Chimie de Nice, UMR 7272) and C3M (centre de médecine moléculaire, INSERM U895) and showed strong anticancer activity of these compounds against chronic myeloid leukemia and other solid tumors.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (273 p.)
  • Notes : Thèse confidentielle jusqu'au 22/05/2014
  • Annexes : Notes bibliogr. en bas de pages

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  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Bibliothèque Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 12NICE4034
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