Le rôle de l'hypoxie dans la résistance à l'insuline associée à l'obésité

par Claire Regazzetti

Thèse de doctorat en Interactions cellulaires et moléculaires

Sous la direction de Sophie Giorgetti-Peraldi.

Soutenue en 2012

à Nice .


  • Résumé

    L'obésité se caractérise par une croissance excessive du tissu adipeux et est corrélée au développement de la résistance à l’insuline et du diabète de type II. Récemment, des zones hypoxiques ont été mises en évidence au sein du tissu adipeux lors de l’obésité. Au cours de ma thèse, je me suis intéressée aux conséquences de l’hypoxie sur la voie de signalisation de l’insuline dans des adipocytes. Nous avons montré que l’hypoxie inhibe la voie de signalisation de l’insuline et ses effets métaboliques dans des adipocytes par une voie qui dépend du facteur de transcription HIF-1. La localisation du récepteur de l’insuline dans les cavéoles est nécessaire pour son activation. L’hypoxie entraine une diminution du nombre de cavéoles à la surface cellulaire, qui peut être corrélée avec le défaut d’activation du récepteur de l’insuline. Dans une autre partie de ma thèse, je me suis intéressée au rôle de Redd1 dans la voie de signalisation de l’insuline. REDD1 est une protéine induite par l’hypoxie et qui inhibe la voie mTOR. Nous avons mis en évidence que l’expression de Redd1 est induite par l’insuline : (i) l’insuline stimule la transcription de REDD1 par l’intermédiaire du facteur de transcription HIF-1, et (ii) l’insuline stimule l’expression de REDD1 en inhibant sa dégradation par une voie dépendante de MEK. Redd1 potentialise l’activation de la voie de l’insuline en réponse à l’insuline, puisque son invalidation par des ARN interférants inhibe la voie de signalisation de l’insuline et ses effets métaboliques. Au cours de ma thèse, nous avons montré que l’hypoxie pourrait être un nouveau facteur impliqué dans le développement de la résistance à l’insuline des adipocytes.

  • Titre traduit

    Role of hypoxia in the obesity-associated insulin resistance


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Obesity is characterized by an excessive expansion of adipose tissue which is associated with insulin resistance and type II diabetes. Recently, the presence of hypoxic areas have been revealed in the adipose tissue during obesity. In this study, I have studied the consequences of hypoxia on the insulin signaling pathway. In a first part, we have found that hypoxia inhibits the insulin signaling pathway and its metabolic effects in adipocytes in a HIF dependent manner. Localization of insulin receptor within caveolae is essential for its activation. We demonstrated that hypoxia decreases caveolae numbers at the cell surface, resulting in the inhibition of insulin receptor activity. In a second part, I have studied the role of Redd1, an inhibitor of mTORC1 induced in response to hypoxia, on the insulin signaling pathway. We have demonstrated that insulin regulates Redd1 expression; (i) long-term insulin treatment increases REDD1 transcription through the activation of HIF-1a. (ii) short-term insulin stimulation increases REDD1 expression through the inhibition of its degradation by a MEK dependent pathway. Finally, Redd1 is a positive regulator of the insulin signaling since its downregulation by siRNA inhibits insulin signaling pathway and its metabolic effect. In this study, we demonstrated that hypoxia could be a new factor implicated in the development of insulin resistance in adipocytes.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (195 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 177-193. Résumé en français

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  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 12NICE4025
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