Caractérisation de la fibrinogen-like protein 2 et de l'interleukine-34 identifiées chez les lymphocytes T régulateurs CD8+CD45RClow dans un modèle d'allotransplantation chez le rat

par Séverine Bézie

Thèse de doctorat en Biologie, médecine, santé. Immunologie

Sous la direction de Lise Caron et de Ignacio Anegon.

Le jury était composé de Brigitte Le Mauff-Quester.

Les rapporteurs étaient Eliane Piaggio, José Cohen.


  • Résumé

    Les lymphocytes T régulateurs CD8+CD45RClow existent à l'état naturel chez l'Homme et le rat. La compréhension de leurs mécanismes de suppression permettrait de moduler la réponse immune chez les patients transplantés et de réduire leur traitement immunosuppresseur. L'équipe a montré que le blocage de la voie CD40 augmente le potentiel tolérogène des lymphocytes T régulateurs CD8+CD45RClow. L'analyse par puce à ADN des lymphocytes T régulateurs CD8+CD45RClow induits versus naturels a permis d'identifier deux molécules impliquées dans leur suppression : la fibrinogen-like protein 2/fibroleukin (FGL2) et l'interleukine-34 (IL-34). Par la stratégie du transfert de gène, nous montrons que FGL2 est nécessaire et suffisante pour inhiber la réponse T in vitro et prévenir du rejet aigu l'allogreffe cardiaque chez le rat, par la génération de lymphocytes B régulateurs. De façon intéressante, ces travaux montrent pour la première fois la capacité de lymphocytes B régulateurs à transmettre la tolérance de manière infectieuse. Par cette même stratégie, les propriétés immunorégulatrices de l'IL-34 ont été montrées in vitro et in vivo. En effet, l'IL-34 peut supprimer la réponse T allogénique in vitro via le M-CSF R et prolonger la survie de l'allogreffe. Ainsi, ces travaux de thèse suggèrent deux nouveaux biomarqueurs potentiels de tolérance afin d'adapter l'immunosuppression chronique chez les patients transplantés. Ils ont permis d'approfondir les connaissances concernant deux populations régulatrices que sont les lymphocytes T régulateurs CD8+CD45RClow et les lymphocytes B régulateurs chez le rat. La caractérisation phénotypique et fonctionnelle des Tregs sera poursuivie chez l'Homme.

  • Titre traduit

    Characterization of fibrinogen-like protein 2/fibroleukin and interleukin-34 identified in CD8+CD45RClow regulatory T cells in a rat allotransplantation model


  • Résumé

    Natural CD8+CD45RClow regulatory T cells exist in Human and rat. A better understanding of their suppressive mechanisms would allow to modulate immune response in transplanted patients and immunosuppressive treatment. Our team has already shown that CD8+ regulatory T cells tolerogenic properties are increased by blocking CD40 pathway. Transcriptomic comparison of induced versus natural CD8+CD45RClow regulatory T cells highlighted two potentially suppressive molecules : fibrinogen-like protein 2/fibroleukin (FGL2) and interleukin-34 (IL-34). Using gene transfer strategy, we show that FGL2 is necessary and sufficient to inhibit T cells response in vitro and to prevent cardiac allograft from acute rejection in rat. Interestingly, this work shows for the first time infectious tolerance by B lymphocytes. The same strategy was used to show immunoregulatory properties of IL-34 in vitro and in vivo. Indeed, IL-34 is able to suppress allogenic T cells reponse via M-CSFR in vitro and to prolong allograft survival. Thus, those results suggest two new potential tolerance biomarkers to adapt chronic immunosuppressive treatment in transplanted patients, and to increase our knowledge of both CD8+CD45RClow T and B regulatory cells in rat. Phenotypic and functional characterization of Tregs will be carry on in Human.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (316 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 217-265

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 12 NANT 29-VS
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