Nanovecteurs synthétiques pour la délivrance intracellulaire de macromolécules biologiques

par Benoît Chatin

Thèse de doctorat en Médecine. Biologie, médecine et santé. Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Bruno Pitard.


  • Résumé

    Les biothérapies constituent un domaine de la médecine en plein essor, basé sur l'utilisation de produits issus du vivant. Ces biothérapies reposent notamment sur la délivrance intracellulaire de macromolécules biologiques tels les acides nucléiques ou les protéines. Ces composés sont pour la plupart incapables de franchir les membranes biologiques et nécessitent l'utilisation de vecteurs aptes à les véhiculer jusqu'à leur cible intracellulaire. Les copolymères à blocs constituent une classe de vecteurs particulièrement efficaces pour le transfert de gènes in vivo. Leur mode d'action étant encore mal compris, nous nous sommes attachés à l'étude de leur mécanisme et avons observé qu'ils sont capables de délivrer de l'ADN directement dans le cytosol des cellules visées. Nous les avons ensuite exploités dans le développement d'un protocole de vaccination à ADN pour le traitement de l'asthme allergique. L'autre grande classe de vecteurs synthétiques pour le transfert de gènes est constituée par les lipides cationiques. Largement utilisés in vitro, leur efficacité demeure limitée in vivo. L'étude de leurs propriétés physicochimiques nous a amenés à participer au développement rationnel de nouveaux lipides cationiques peu toxiques et utilisables pour le transfert de gènes in vivo. En parallèle, nous avons exploité ces composés dans le développement de nanovecteurs capables de délivrer des protéines dans des cellules vivantes, et avons étudié leurs propriétés physicochimiques afin de comprendre leur mode d'action. Nos observations nous ont conduits à exploiter ces composés afin de cibler la kératine 8, une cible thérapeutique potentielle dans le traitement de la mucoviscidose.

  • Titre traduit

    Synthetic nanocarriers for the intracellular delivery of biological macromolecules


  • Résumé

    Biotherapies are an expanding field of medicine based on life-derived products. Notably, they rely on the intracellular delivery of biological macromolecules such nucleic acids or proteins. These compounds cannot cross biological membranes and need a vector to bring them to their intracellular target. Block copolymers constitute a class of very efficient vectors for in vivo gene delivery, but their mechanism of action is ill-defined. We have studied their mechanism and have shown that they are able to deliver DNA directly into cell cytosol. Then, we have used these vectors to develop a protocol of DNA-based vaccination for the treatment of allergic asthma. Synthetic vectors also comprise cationic lipids, widely used in vitro but rather inefficient in vitro. By studying the relationships between their efficacy and their physicochemical properties, we participated to the development of new, non toxic cationic lipids which could be used for in vivo gene transfer. We also used these compounds to develop vectors for the intracellular delivery of proteins into living cells, and studied their properties to get a better view of their mechanism of action. Finally, we exploited these new vectors to target keratin 8, a potential therapeutic target for the treatment of cystic fibrosis.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (310 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 214-231 [255 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 12 NANT 24-VS
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