Structure et interactions moléculaires d’agonistes et de modulateurs allostériques des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine

par Alexandre Atkinson

Thèse de doctorat en Chimie, Chimie physique

Sous la direction de Jean-Yves Le Questel et de Jérôme Graton.


  • Résumé

    La découverte de l’acétylcholine binding protein (AChBP) a permis des avancées majeures dans la caractérisation des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChRs). Dans le cadre de ce travail, une approche combinant la mise en oeuvre de méthodes expérimentales et de calculs quantiques issus de la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT) a été utilisée pour (i) déterminer les conformations de basse énergie et les interactions d’une série de ligands des nAChRs (l’ACh, la nicotine, l’épibatidine, la galanthamine et la codéine) (ii) mettre à jour un motif structural de l’AChBP jouant un rôle majeur dans l’interaction avec les agonistes (iii) étudier la complexation de trois ligands avec un modèle tridimensionnel du site de fixation par une méthode mixte QM/QM’. Ainsi, malgré l’importante similitude structurale de la galanthamine et de la codéine, la confrontation des résultats obtenus au cours de ce travail révèle des différences d’interactions par liaison H significatives entre les deux composés. Par ailleurs, le motif structural mis à jour, qui comprend le Trp 143, impliqué dans la fixation des agonistes, et l’Asp 85, hautement conservé dans la famille des canaux ioniques, a été caractérisé de façon approfondie, l’influence d’un effet coopératif sur le réseau de liaison H formé étant démontrée. Enfin, l’ordre énergétique d’interaction ACh<Nicotine<Epibatidine rapporté dans la littérature a été reproduit par nos simulations, validées par le bon accord des résultats obtenus avec les données expérimentales disponibles. Cette séquence d’affinité a été rationalisée par une analyse fine de paramètres géométriques clés des interactions agonistes-AChBP.

  • Titre traduit

    Structure and molecular interactions of agonists and allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors


  • Résumé

    The discovery of the Acetylcholine Binding Protein (AChBP) has allowed major breakthroughs in the characterization of nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs). In this work, a combined approach based on the use of various experimental methods and of theoretical calculations from density functional theory (DFT) has allowed to (i) determine the conformations and interactions of five nAChRs ligands (ACh, nicotine, epibatidine, galanthamine and codeine) in various environments (ii) shed light on a structural motif of AChBP playing a key role in the agonist binding (iii) study the complexation of ACh, nicotine and epibatidine with a three dimensional model of the AChBP binding site through a mixed QM/QM’ approach. Thus, despite the important similarities of galanthamine and codeine, the confrontation of the results obtained from the various approaches used in this work reveals significant differences of hydrogen-bond interactions of the two compounds. Furthermore, the structural motif we have found, which includes the Trp 143, involved in the agonists binding, and the Asp 85, highly conserved in the ion channels family, has been deeply characterized, the influence of a cooperative effect on the H-bond network formed being demonstrated. Finally, the energetic ranking of interaction of the three ligands ACh<Nicotine<Epibatidine reported in the literature has been reproduced by our simulations, the results obtained being validated by their good agreement with the experimental data available. This affinity sequence has been rationalized by a comprehensive analysis of key geometric parameters of agonists-AChBP interactions.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (203 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Réf. bibliogr.

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