Synthèse de nouveaux composés hydroxy-bisphosphoniques ciblant le système osseux, à potentialité anti-inflammatoire : étude d’une nouvelle méthode de synthèse de dérivés hydroxy-bisphophonates

par Sameh Aoun

Thèse de doctorat en Chimie fine, Chimie organique

Sous la direction de Monique Mathé-Allainmat et de Jacques Lebreton.


  • Résumé

    Le tissu osseux est un tissu conjonctif composé d'une fraction minérale (hydroxyapatite : Ca10(PO4)6(OH)2 et d'une fraction organique contenant de nombreuses cellules spécialisées (ostéoclastes, ostéoblastes. . . ). Ces différents constituants sont en équilibre interne et tout disfonctionnement conduit à l'apparition de pathologies chroniques (ostéoporose, …). Peu d'agents thérapeutiques conventionnels ont une affinité et une sélectivité pour l'os, à l'exception des bisphosphonates (Bps) et hydroxy-bisphosphonates (HBPs) analogues synthétiques du pyrophosphate endogène dans lesquels un atome de carbone remplace l'atome central d'oxygène. Devant la nécessité de développer des thérapies complémentaires visant notamment à traiter les pathologies osseuses dures (arthritique, tumeurs osseuses. . . ), nous avons cherché à concevoir une nouvelle famille de « molécules bifonctionnelles » qui devra répondre à plusieurs critères : le ciblage spécifique du tissu osseux (via un « vecteur hydroxy-bisphosphonique » présentant une activité anti-résorptive potentielle ») et la libération locale d'un agent anti-inflammatoire porté par ce « vecteur ». Au cours de ce travail nous avons d'abord étudié et validé une nouvelle méthode douce pour la préparation de composés hydroxy-bisphosphoniques à partir d'un précurseur acide carboxylique. Cette méthode nous a permis de réaliser la synthèse totale de nouveaux agents thérapeutiques, à activité anti-inflammatoire potentielle, portant un AINS. Afin de développer une nouvelle approche synthétique de ces « molécules bifonctionnelles » par synthèse convergente, une étude mettant en jeu la réaction de cycloaddition de Huisgen a été engagée avec des précurseurs comportant la fonction hydroxy-bisphosphonique libre. Les molécules finies à visée anti-inflammatoire ont été évaluées in vitro et in vivo au sein du laboratoire LPRO-U957 (Faculté de médecine – Nantes).

  • Titre traduit

    Synthesis of new hydroxyl-bisphosphonic components targeting the bone system, with anti-inflammatory potency : study of a new synthesis method of hydroxy-bisphosphonates


  • Résumé

    The bone tissue is a connective tissue composed of a mineral part, made of calcium phosphate in the form of hydroxyapatite crystals (HA : Ca10(PO4)6(OH)2), and of an organic part containing an extracellular matrix and numerous specialized cells (osteoclasts, osteoblasts. . . ). These different components are balanced and every malfunction leads to the appearance of specific pathologies such as osteoporosis which is a disease characterized by an important bone resorption. Few conventional therapeutic agents specifically bind to bone except perhaps bisphosphonic (BPs) and hydroxy-bisphosphonic acid (HBPs) compounds which strongly chelate hydroxyapatite crystals. In the aim to propose innovative strategy to treat bone diseases (arthritis, osteosarcoma. . . ), we designed a novel family of « bifunctional molecules » with anti-osteoporotic and anti-inflammatory potential, by attachment of an AINS on a hydroxy-bisphosphonic linker. We first studied and validated a novel route to access to hydroxy-bisphosphonic compounds starting from carboxylic acids. We then applied this method to the total linear synthesis of novel molecules bearing an AINS drug at one end of the structure and a HBP function at the other end. To propose a convergent strategy to construct analogues, we have tried to apply the Huigsen [3+2] cycloaddition starting from alkyne bearing a free hydroxy-bisphosphonic function. The final molecules have been tested in LPRO laboratory to evaluate their chelating and anti-inflammatory potentials.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (243 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 237-243

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Sciences.
  • Disponible pour le PEB
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.