Fonctions immunologiques de la molécule HLA-E : implication en cancérologie et en tranplantation

par Mathilde Allard

Thèse de doctorat en Biologie-Santé, Immunologie

Sous la direction de Nadine Gervois.

Soutenue en 2012

à Nantes , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers , en partenariat avec Université de Nantes. Faculté des sciences et des techniques (autre partenaire) .


  • Résumé

    La molécule du CMH-I non classique HLA-E joue un rôle majeur dans le contrôle des réponses immunitaires à médiation cellulaire. Dans les conditions physiologiques, elle présente des peptides conservés du soi, et limite l'activation des cellules NK et T en interagissant majoritairement avec le récepteur NK inhibiteur CD94/NKG2-A. Cependant, lors de stress cellulaires, d'infections ou de la transformation tumorale, son répertoire peptidique peut varier générant ainsi de nouveaux complexes HLA-E-peptide susceptibles d'activer, de façon dépendante du TCR, des lymphocytes T. Dans cette étude, nous avons documenté l'alloréactivité de lymphocytes T CD8 restreints par la molécule HLA-E et induits lors de l'infection par le CMV chez un patient transplanté. Il apparaît que ces cellules T non conventionnelles sont capables de développer des réponses effectrices vis-à-vis de cellules endothéliales allogéniques in vitro, suggérant leur rôle délétère dans le cadre de transplantations d'organes solides vascularisé. Par ailleurs, nous avons montré que des cellules tumorales d'origines variées produisaient des formes solubles de la molécule HLA-E in vitro et que leur concentration était augmentée significativement dans le sérum des patients porteurs de mélanome. Ces résultats soulignent l'intérêt d'étudier la valeur pronostique des molécules HLA-E solubles chez les patients atteints d'un cancer. La caractérisation des propriétés fonctionnelles de ces formes solubles est en cours et permettra d'évaluer leur rôle dans divers contextes physiopathologiques.

  • Titre traduit

    Immunological properties of the HLA-E molecule : implication in cancerology and transplantation


  • Résumé

    The non-classical MHC-I molecule HLA-E plays a major role in the control of cell-mediated immune responses. In physiological conditions, HLA-E molecules present self conserved peptides, and limit NK and T cells activation upon interaction with the inhibitory NK receptor CD94/NKG2-A. However, in times of cellular stress, infections or tumor transformation, their peptidome can be modified leading to the expression of new HLA-E-peptide complexes susceptible to be recognized, in a TCR dependent way, by T lymphocytes. In this study, we investigated the alloreactivity of CMV-committed HLA-E-restricted CD8 T lymphocytes isolated from a kidney transplant recipient. We demonstrated that these unconventional T cells are able to develop effective responses against allogeneic endothelial cells in vitro, suggesting their potential detrimental role upon solid organ transplantation. Moreover, we reported that soluble HLA-E molecules can be produced by tumor cells from various origins in vitro, and that their concentrations are significantly increased in melanoma patient sera. Therefore, these results address the potential prognostic value of soluble HLA-E molecules in cancer patients. The functional characterization of these molecules is in progress, in order to evaluate their role in various physiopathological contexts.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (228 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 167-195

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Sciences.
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