Étude de l'expression de JAK2 et MPL et de leurs formes mutées dans les syndromes myéloprolifératifs

par Mathias Vilaine

Thèse de doctorat en Médecine. Biologie moléculaire. Hématologie

Sous la direction de Sylvie Hermouet.


  • Résumé

    Les syndromes myéloprolifératifs (SMP) sont un groupe de trois hémopathies regroupant la Polyglobulie de Vaquez (PV), la thrombocythémie essentielle et la myélofibrose primitive. Depuis 2005, les découvertes des mutations de JAK2 et de MPL ont mis en exergue l'importance du couple Mpl/Jak2 dans le développement des SMP. Chez les patients atteints de SMP, l'expression de Mpl plaquettaire est fréquemment diminuée. L'objectif de ce travail a été de mieux caractériser les niveaux d'expression et d'activité de la paire Mpl/Jak2 et de comprendre le rôle et l'implication des mutations des gènes MPL et JAK2, ainsi que des cytokines inflammatoires dans la pathogénèse des SMP. Nous avons ainsi pu mettre en évidence des variations d'expression importantes entre les charges alléliques JAK2V617F mesurées dans l'ADN et l'ARN de patients atteints de PV, par PCRs quantitatives spécifiques d'allèle. Nous avons montré que la mesure de l'expression de JAK2WT au niveau ARNm permet d'évaluer le niveau d'expression et la fonctionnalité de Mpl au niveau des plaquettes. Par ailleurs, nous avons établi que la mutation T1588C de l'exon 10 de MPL (W515R) ne permet pas, seule, d'induire un phénotype de SMP, apportant ainsi un argument supplémentaire en faveur du caractère non-transformant des mutations de JAK2 et de MPL chez l'homme. Enfin, nous avons montré qu'il existe chez les patients atteints de PV, une boucle autocrine de production de cytokines liées à l'inflammation, dont l'IL-11 et l' HGF, qui favorisent la prolifération et la survie des cellules myéloides malignes de manière indépendante de la mutation JAK2V617F.

  • Titre traduit

    Study of JAK2 and MPL expression and of their mutated forms in myeloproliferative neoplasms


  • Résumé

    Myeloproliferative neoplasms (MPNs) form a group of three blood diseases including Polycythemia Vera (PV), essential thrombocytemia and primary myelofibrosis. Since 2005, discoveries of JAK2 and MPL mutations highlighted the importance of the Mpl/Jak2 couple in the development of MPNs. The Mpl protein is the receptor to thrombopoietin, a key cytokine in myeloid hematopoiesis. For MPN patients, platelet Mpl expression is frequently decreased. The aim of this work was to better characterize the Mpl/Jak2 couple in MPNs and to better understand the roles and implication of MPL/JAK2 mutations and of inflammation-linked cytokines in MPN pathogenesis. We showed that JAK2V617F allele burden varies between DNA and cDNA in PV patients, as measured using allele specific quantitative PCR assays, which means that expression of the mutated JAK2 gene varies according to patients. Moreover, we showed that JAK2WT mRNA levels reflect the platelet Mpl expression levels. We also established that the T1588C mutation in MPL exon 10 (W515R) was not sufficient, alone, to induce a MPN phenotype, giving another argument in favor of the non- or poorly- transforming character of JAK2V617F and MPL W515 mutations in human. Finally, we showed that an autocrine loop of inflammation-linked cytokines (interleukin-11, Hepatocyte Growth Factor) exist in myeloid progenitors of MPN patients, which facilitates proliferation and survival of malignant myeloid cells, independently of JAK2V617F mutation. Altogethter, this work allowed us to better understand MPN pathogenesis via the study of several key actors: the Mpl/Jak2 couple and inflammation-linked cytokines.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (256 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 241-256 [319 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 12 NANT 14-VS
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