Immunopathologie des infections Plasmodium chabaudi virulantes et non virulantes dans les souris C57BL/6

par Tshibuayi Christine Tshitenge

Thèse de doctorat en Biologie Santé

Sous la direction de Jean Langhorne et de Eleanor Riley.


  • Résumé

    Les espèces de Plasmodium induisent une réponse immunitaire spécifique, qui stimulent la libération de cytokines et entraînent des réponses protectrices ou pathologique. Dans les modèles murins, ses réponses dépendent des combinaisons de la souche de souris et de l’espèce Plasmodium utilisés. Les souris C57BL/6 infectées, avec un nombre relativement faible de Plasmodium chabaudi AS, expérimentent une infection qui n’est pas fatale et une résistance à l'infection associée avec une réponse inflammatoire forte qui implique l'interleukine-12 et l'activation précoce des cellules T CD4+ avec une production élevée de IFN-γ et TNF-α. Cette réponse pro inflammatoire est par la suite contrôlée par l'IL-10 qui mène au contrôle et à la résolution de l'infection. Cependant, les souris qui succombent à l’infection développent la parasitémie fulminante et une infection mortelle. La cause des différences de résolution n'est pas bien comprise, bien que les principaux composants de protection et les réponses immunitaires pathologiques sont bien connus. Cette étude utilise le modèle de Plasmodium chabaudi dans le souris C57BL/6, pour: 1) comparer la résolution de l'infection et de la pathologie entre le P. chabaudi AS qui est relativement non virulentes et la plus virulentes de P. chabaudi CB; 2) déterminer si les différences dans la réplication des parasites, charge parasitaire ou les réponses immunitaire de l'hôte contribuent a des différences pathologiques; 3) ) chercher à déterminer ce qui mène les différences dans la réponse immunitaire de l'hôte. P. chabaudi CB provoque une infection plus sévère chez les souris C57BL/6 par rapport à P. chabaudi AS, avec une mortalité de ±40% endéans 12 jours et une moyenne des pics de 50% par rapport à 30% observé dans des souris infectées avec P. chabaudi AS. Aucune différence n’a été observé entre la charge corporelle des parasites durant les infections de P. chabaudi AS comparée a celle de P. chabaudi CB. Un taux élevé de cellules NK a été constaté dans les rate des souris infectées par P. chabaudi AS au niveau maximum de parasitémie, tandis que le taux des cellules NK dans les rates des souris infectées par P. chabaudi CB est resté constant tout au long de l'infection. Par conséquent, la poussée du taux des cellules NK contribue a l’infection non virulente des clones P. chabaudi AS. Ceci est du à la capacité cytolytique des cellules NK ainsi qu’à la production des IFN- γ. Le nombre de lymphocytes T CD4+ présents dans les rates des souris C57BL/6 infectées par P. chabaudi CB était inférieur a celui des lymphocytes T CD4+ présent dans les rates des souris infectées par P. chabaudi AS ; 1 fois moins de cellules T CD4+l'IFN-γ+ et 2 fois moins de cellules l'IL-10 +T CD4+ ont été observés. Une analyse plus approfondie a illustré que les cellules l'IL-10+ IFN-γ+ T CD4+ sont plus fréquentes chez les souris infectées par P. chabaudi AS. L'absence des cellules d'IL-10+ IFN-γ+ T CD4+ chez les souris infectées par P. chabaudi CB contribue à la pathologie, parce que ces cellules limitent les réactions inflammatoires mortelles et améliorent la perte de poids, l'hypothermie et l'anémie, en régulant l'immunopathologie. Les différences observées dans les réponses immunitaires ne sont pas contrôlées par l'interaction des parasites spécifiques tel que glycophosphatidylinositol avec TLR2, mais plutôt par l'IFN-α/β. Bien qu’ IFN-α/β n’ont pas été détecté dans le plasma, des niveaux plus élevés d'IFN-α/β d'ARNm transcrits ont été trouvés dans la rate de C57BL/6 infectées par P. chabaudi CB au cinquième jour d’infection. Le manque d’IFN-α/βR limite la pathologie et l’infection P. chabaudi CB virulentes sans affecter les infections P. chabaudi AS non virulentes.

  • Titre traduit

    Immunopathology in virulent and avirulent Plasmodium chabaudi infections in C57BL/6 mice


  • Résumé

    Plasmodium species induces a specific immune response, stimulating the release of cytokines, resulting in either protective or pathological responses. In mouse models, this is depended on mouse strain or parasite combination used. C57BL/6 infected with relatively low numbers of Plasmodium chabaudi AS pRBC experience a non-lethal infection and resistance is associated with robust inflammatory responses that involves IL-12, early activation of CD4+Th1 cells with production of high levels of IFN-γ and TNF-α, this pro-inflammatory response is subsequently controlled by IL-10 leading to control and resolution of infection. However, mice that succumb to infection develop fulminant parasitaemia and increase mortality. The cause of the differences in infection outcome is not well understood, although the principal components of protective and pathological immune responses are well known. Using the model of Plasmodium chabaudi in C57BL/6, this study addresses the following; 1) compares the course of infection and pathology between the relatively avirulent P. chabaudi AS and the more virulent P. chabaudi CB; 2) investigates whether differences in parasite replication, parasite load or host immune responses contribute to differences in pathology; 3) what mediates the differences in host immune response? P. chabaudi CB causes a more severe infection in C57BL/6 compared to P. chabaudi AS, with ±40% mortality within 12 days and mean peak parasitaemia of 50% compared to 30% in P. chabaudi AS infected mice. There was no difference in total body parasite load between the P. chabaudi AS and CB infections. A High number of NK cells was found in the spleen of P. chabaudi AS infected mice at peak parasitaemia, whereas NK cells numbers in spleen of P. chabaudi CB infected mice remained constant throughout infection. Hence, the elevated NK cells contribute to parasite clearance in the avirulent P. chabaudi AS clone, because of its IFN-γ production and cytolytic activity. P. chabaudi CB infected C57BL/6 were found to have reduced number of CD4+T cells in the spleen, with 1-fold decrease in IFN-γ+CD4+T cells and 2-fold decrease in IL-10+ CD4+T cells when compared to CD4+T cells from P. chabaudi AS infected mice. Further analysis showed that IL-10+IFN-γ+CD4+T cells were more prevalent in P. chabaudi AS infected mice. The absence of IL-10+IFN-γ+CD4+T cells in P. chabaudi CB infected C57BL/6 contributes to pathology, because these cells limit lethal inflammatory responses and ameliorate weight loss, hypothermia and anemia, by regulating immunopathology. The differences observed in immune responses are not mediated by interaction of parasite specific GPIs with TLR2, but rather by IFN-α/β. Although IFN-α/β were not detected in plasma, higher levels of IFN-α/β mRNA transcripts were found in the spleen of P. chabaudi CB infected C57BL/6 on day 5. IFN-α/βR deficiency limits virulent P. chabaudi CB infections with no effect on avirulent P. chabaudi AS infections.


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