Mécanismes psysiopathologiques des ataxies épisodiques et progressives associées aux canaux calciques de type P/Q

par Julie Salvi

Thèse de doctorat en Biologie Santé

Sous la direction de Philippe Lory et de Alexandre Mezghrani.

Le président du jury était Michel Vignes.

Le jury était composé de Philippe Lory, Alexandre Mezghrani, Michel Vignes, Philippe Isope, Michel Koenig, Laurent Fagni.

Les rapporteurs étaient Philippe Isope, Michel Koenig.


  • Résumé

    Dans de nombreuses maladies héréditaires monogéniques, les bases moléculaires du mode de transmission (dominant vs récessif) et l'origine de nombreux phénotypes associés restent obscurs. C'est le cas pour les ataxies épisodiques (EA) et progressives liées au canal calcique Cav2.1. La plupart des mutations présentes dans ces ataxies génèrent une protéine mal repliée retenue et dégradée dans le réticulum endoplasmique. J'ai exploré plusieurs approches afin d'associer les phénotypes dues à la présence des mutants et ceux dues à une « pure » perte de fonction. A l'aide de vecteurs viraux codants pour des ARNs interférents de Cav2.1, j'ai montré que la réduction chez la souris adulte du canal récapitulait de nombreux symptômes de l'EA2.J'étudie également un nouveau modèle murin knock-In pour l'EA2 produisant une forme tronquée mal repliée. L'étude de ces modèles permettra une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques et l'exploration de nouvelles voies thérapeutiques.

  • Titre traduit

    Pathogenic Mechanisms of Cav2.1 calcium channels associated Ataxia and potential therapy approaches


  • Résumé

    Voltage-gated calcium channels (VGCC) regulate an array of physiological process. The P/Q-type VGCC is principally expressed in the cerebellum and at the neuromuscular junction, where it plays an essential role at the presynaptic neuronal nerve. Interestingly, mutations in a1 subunit (Cav2.1) of P/Q-type VGCC gene have been found to be linked for three autosomal dominant human disorders, familial hemiplegic migraine type 1 (FHM1), spinocerebellar ataxia 6 (SCA6) and episodic ataxia type 2 (EA2). Mutations causing EA2 lead to loss-of-function of Cav2.1 channels and are principally non-sense. The origin of dominant transmission and the heterogeneity of the symptoms are not known. Recent data from different groups have shown a dominant-negative effect of Cav2.1 mutants in cultured cell lines. Indeed, the molecular mechanism of this dominant-negative effect appears to be due to the interference of EA2 mutants with the folding of the wildtype subunit, thereby abolishing channel activity. This destructive interaction mechanism promoted by the EA2 mutants is likely to occur in the disease.The first part of my thesis was to monitor the effect of a “pure” silincing of P/Q-type channel in adult mice. Suppression of Cav2.1 channel by RNAi lentiviral based-vector approaches has produced episodic as well as permanent ataxia without signs of progressive ataxia. As a direct approach to understanding the physiologicalcontributions of misfolded truncated mutants in EA2 phenotypes, a Cav2.1 knock-inmutant, CACNA1AR1479x has been generated. This is a fundamental issue to understand the pathogenic mechanisms of EA2 and more generally to the other neuronal and neuromuscular diseases.

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