Etude des fonctions de Cdk8 dans la régulation de la chromatine, la réplication et la transcription

par Elsie Hodimont

Thèse de doctorat en Biologie Santé

Sous la direction de Daniel Fisher.

Le président du jury était Marcel Méchali.

Le jury était composé de Daniel Fisher, Marcel Méchali, Olivier Hyrien, Olivier Cuvier, Jean-Marie Blanchard.

Les rapporteurs étaient Olivier Hyrien, Olivier Cuvier.


  • Résumé

    La kinase Cdk8 est impliquée dans la régulation de la transcription. Pourtant, cette protéine est retrouvée sur la chromatine lors de la réplication dans le modèle d'extrait d'œufs de xénope, où la transcription n'est pas active. Mon projet de thèse avait pour but de caractériser les fonctions de Cdk8 sur la chromatine en cours de réplication.Les résultats de ma thèse montrent que Cdk8 est impliquée dans la réplication de l'ADN. Le recrutement de Cdk8 sur la chromatine est concomitant avec le recrutement de certaines protéines du complexe de pré-réplication, bien qu'elle ne soit pas accumulée au niveau des foyers de réplication.Cependant, la déplétion de Cdk8 induit des défauts de réplication de l'ADN.Ces défauts ne sont pas induits par une collision entre le réplisome et la machinerie transcriptionnelle. En effet, l'ARN polymérase II, engagée sur la chromatine mais inactive en condition normale, est moins abondante sur la chromatine en absence de Cdk8.La déplétion de Cdk8 conduit à la diminution du recrutement des complexes de pré-réplication et des complexes de pré-initiation de la réplication. Cette diminution conduit à une baisse du taux de réplication sans activation du checkpoint intra-S. L'ensemble de mes résultats montrent que Cdk8 est nécessaire à une réplication normale de l'ADN. Plusieurs mécanismes semblent être mis en jeu, à savoir, un défaut de recrutement de la machinerie de réplication, l'accumulation de la protéine Adenomatous polyposis coli (APC) sur l'ADN ainsi que des modifications post-traductionnelles des histones.

  • Titre traduit

    Study of Cdk8 functions in chromatin regulation, DNA replication and transcription


  • Résumé

    The Cdk8 kinase is involved intranscriptional regulation.This protein is found on chromatin during DNA replication in xenopus egg extract model when transcription is not active. My PhD project was to characterize Cdk8 functions on chromatin during replication.My results show that Cdk8 is involved in DNA replication.Cdk8 is not found at replication foci , but its recruitment on chromatin occurs at the same time as several components of the pre-replication complex.Moreover, Cdk8 depletion leads to DNA replication defects.These defects are not induced by collision between the replisome and transcriptional regulators (RNA polymerase II and transcription factors). Indeed, RNA polymerase II, which is on chromatin in an inactive form under normal conditions, is less abundant on chromatin in absence of Cdk8.Cdk8 depletion leads to a decrease in pre-replication complexes and pre-initiation complexes recruitment. This decrease induces a reduction in DNA replication rate without activating the intra-S checkpoint.My data show that Cdk8 is necessary for proper DNA replication. It seems that Cdk8 depletion involves several mechanisms : altered replication machinery recruitment, presence of Adenomatous Polyposis Coli (APC) protein on DNA, and post-traductional modifications of histones.

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