Modélisation mathématique de l'activité électrophysiologique des neurones auditifs primaires

par Christophe Michel

Thèse de doctorat en Biologie Santé

Sous la direction de Jérôme Bourien.

Soutenue le 13-12-2012

à Montpellier 2 , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; ....-2014) , en partenariat avec U 1051 - INM - Physiopathologie et thérapie des déficits sensoriels et moteurs (laboratoire) .

Le président du jury était Jean-Luc Puel.

Le jury était composé de Jérôme Bourien, Jean-Luc Puel, Fabrice Wendling, Romain Brette.

Les rapporteurs étaient Fabrice Wendling, Romain Brette.


  • Résumé

    En réponse à une stimulation sonore, la cellule ciliée interne libère du glutamate qui va activer des récepteurs distribués sur le bouton post-synaptique. Les courants post-synaptiques vont ensuite dépolariser la terminaison périphérique des neurones auditifs primaires, et initier le déclenchement d'un potentiel d'action. Tandis que la connaissance des mécanismes pré-synaptiques a considérablement progressé ces 10 dernières années, les mécanismes responsables de l'initiation des potentiels d'action sont encore méconnus. Dans cette étude, nous avons déterminé les conductances ioniques nécessaires au déclenchement des potentiels d'action.Les paramètres biophysiques des conductances (Na+ et K+) ont été identifiés (algorithme d'identification trace entière) à partir d'enregistrements de patch clamp acquis sur les corps cellulaires. Un modèle mathématique de nœud de Ranvier a ensuite été développé en faisant l'hypothèse que les canaux présents sur le corps cellulaire et sur un nœud de Ranvier étaient de même nature mais en densité différente. Les paramètres de ce modèle ont été identifiés pour reproduire les potentiels d'action extracellulaire au moyen d'un algorithme de descente du gradient.Nous avons identifié : i) un courant Na+ entrant rapide (GNa activation: V1/2=-33 mV, tau_act< 0.5 ms; inactivation: V1/2=-61 mV, tau_inact < 2 ms) et deux courants K+ sortants, un rectifiant retardé activé à haut seuil (GKH, activation: V1/2=-41 mV; tau_act < 2.5 ms) et un activé à bas seuil (GKL, activation: V1/2=-56 mV; tau_act < 5 ms). Le modèle de nœud de Ranvier génère des potentiels d'action extracellulaire similaires à ceux enregistrés in vivo. La différence de durée du potentiel d'action observée le long de l'axe tonotopique (i.e. 450 µs de durée pic à pic à 1 kHz contre 250 µs à 20 kHz) s'explique parfaitement par un gradient de densité en canaux ioniques le long de la cochlée (GNa ~78 nS, GKL ~9 nS, GKH ~3 nS à 1 kHz contre GNa ~90 nS, GKL ~12 nS, GKH ~6 nS à 20 kHz).Cette étude a permis d'identifier les conductances ioniques et les densités de canaux responsables de l'initiation des potentiels d'action dans les neurones auditifs primaires. Elle suggère que la coopération entre le courant Na+ et des 2 courants K+ est probablement à l'origine de la haute fréquence de décharge de ces neurones. Le modèle de nœud de Ranvier permet en outre de tester de nouvelles stratégies de stimulation électrique dans le contexte de l'implant cochléaire.

  • Titre traduit

    Mathematical modeling of primary auditory neurons electrophysiological activity


  • Résumé

    In response to sound stimulation, inner hair cell triggers glutamate release onto the dendrite-like processes of primary auditory neurons and drives action potentials, which are convey to the central nervous system. Whereas knowledge of the transfer function at the ribbon synapse has considerably progress, little is known about the voltage-gated ionic channels which shape the action potential. Here, we provide a comprehensive computational model bridging the gap between the voltage-dependent currents measured in vitro on fresh isolated primary auditory neurons and spikes (extracellular action potentials) recorded in vivo from guinea pig auditory nerve fibers.Voltage-dependent currents (Na+ and K+) of SGNs somata patch-clamp recordings were fitted by a Hodgkin-Huxley model with a full trace identification algorithm. Node of Ranvier model was designed from the hypothesis that channel expressed on soma were identical, but differ in density. Simulated spikes were adjusted in order to match in vivo single-unit recordings with gradient-descent algorithm. Computation of the data allows to the identification of: i) one fast inward Na current (GNa activation: V1/2=-33 mV, τact< 0.5 ms; inactivation: V1/2=-61 mV, τinact < 2 ms); and ii) two K conductances, a high voltage-activated delayed-rectifier component (GKH, activation: V1/2=-41 mV; τact < 2.5 ms) and a low voltage-activated component (GKL, activation: V1/2=-56 mV; τact < 5 ms). Node of Ranvier model generate spikes that fit with in vivo recordings. Interestingly, the different spike durations along the tonotopic axis measured in vivo (i.e. 450 µs peak-to-peak duration versus 250 µs for 1 to 20 kHz, respectively) was explain by a gradual change in Na and K channel densities along the cochlea (GNa ~78 nS, GKL ~9 nS, GKH ~3 nS at 1 kHz versus GNa ~90 nS, GKL ~12 nS, GKH ~6 nS at 20 kHz).This study identifies the ionic conductances and densities, which shape the action potential waveform of auditory nerve fibers and suggests that the interplay of fast inward Na+ current and the two K+ enables the auditory nerve fibers to sustain high firing rates. In addition, this node of Ranvier model provides a valuable tool to design new electrical stimulation strategies for cochlear implants.


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