Propriétés et mécanisme d'action des analogues de choline, une nouvelle classe d'antipaludiques. Etude de l'albitiazolium, candidat clinique.

par Sharon Wein

Thèse de doctorat en Biologie Santé

Sous la direction de Henri Vial.


  • Résumé

    Les analogues de choline constituent une nouvelle classe d'antipaludiques qui inhibent la biosynthèse de la phosphatidylcholine (PC) de Plasmodium, parasite responsable du paludisme. Les études conduites ont mis en relief des particularités uniques de ces composés. Nous avons élucidé le mécanisme d'action biochimique de l'albitiazolium, actuel candidat clinique, caractérisant chacune des 5 étapes conduisant à la biosynthèse de PC. L'albitiazolium affecte en premier lieu l'entrée de choline dans le parasite intraerythrocytaire, choline et albitiazolium utilisant le même transporteur et affecte de façon différentielle les autres étapes de synthèse. L'activité antipaludique est fortement antagonisée par la choline indiquant que le mécanisme d'action primaire est bien l'inhibition de la synthèse de PC. L'accumulation des analogues de choline dans le parasite intracellulaire leur permet de restreindre leur toxicité aux seuls érythrocytes infectés. Des études comparatives réalisées chez Plasmodium et Babesia montrent une double compartimentation de l'albitiazolium uniquement chez Plasmodium, l'une d'elles correspondant à la vacuole digestive. L'accumulation chez Plasmodium est glucose-dépendante et exige aussi le maintien des gradients ioniques dans la cellule. Bien que les analogues de choline exercent leur effet antiparasitaire dès les premières heures de contact, l'effet dit « cheval de Troie » exige des conditions particulières pour les mesures d'activités pharmacologiques, nous amenant à comparer différents tests d'activité. Seuls les tests isotopiques basés sur l'incorporation d'hypoxanthine ou d'éthanolamine après un cycle parasitaire entier et le test fluorescent au SYBR green appliqué après 72h obtiennent des résultats fiables quel que soit le mécanisme d'action des antipaludiques. Enfin, des études de pharmacocinétique / pharmacodynamie montrent une exposition plasmatique supérieure chez les souris infectées par Plasmodium, due au recyclage de l'albitiazolium après son accumulation dans l'érythrocyte infecté.

  • Titre traduit

    Properties and mechanism of action of choline analogues, a new class of antimalarials. Study of the clinical candidate albitiazolium.


  • Résumé

    Choline analogues form a new class of antimalarial drugs that inhibit the biosynthesis of phosphatidylcholine (PC) in Plasmodium, the malaria-causing parasite. The studies presented here highlighted the unique features of these compounds. We elucidated the biochemical mechanism of action of albitiazolium, the current clinical candidate, characterizing each of the 5 steps leading to the biosynthesis of PC. Albitiazolium primarily affects the entry of choline into the intraerythrocytic parasite and choline and albitiazolium use the same carrier. The other steps of synthesis are differentially affected. Antimalarial activity is strongly antagonized by choline indicating that the primary mechanism of action is the inhibition of PC synthesis Accumulation of choline analogs in the intracellular parasite allows them to restrict their toxicity to infected erythrocytes. Comparative studies in Plasmodium and Babesia show a double compartmentalization of albitiazolium only in Plasmodium, one of them corresponding to the food vacuole. Accumulation in Plasmodium is glucose-dependent and requires maintaining ionic gradients in the cell.Although choline analogues exert their antiparasitic effect in the first hours of contact, the “Trojan horse effect” requires specific conditions for the determination of pharmacological activity, leading us to evaluate various tests of activity. Only the isotopic tests based on hypoxanthine or ethanolamine incorporation after one parasite cycle and the fluorescent SYBR green assay applied after 72 hours give reliable results regardless of the mode of action of the tested antimalarials. Finally, pharmacokinetics/pharmacodynamics studies in Plasmodium-infected mice revealed that albitiazolium is recycled after its accumulation in the infected erythrocyte leading to increased plasma levels.

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