Nouveaux vecteurs polymères et modèles expérimentaux en vue de la délivrance intrapéritonéale prolongée d’agents anti tumoraux dans le traitement des cancers de l’ovaire

Novel polymers and experimental models suitable for prolonged drug delivery in the treatment of advanced ovarian cancer

• Auteur / Autrice : Pierre-Emmanuel Colombo
• Direction : Michel Vert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie, génétique, hématologie, immunologie
• Date : Soutenance le 28/02/2012
• Etablissement(s) : Montpellier 1
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; ....-2014)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Biomolécules Max Mousseron (Montpellier)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Michel Vert, Charles Theillet, Philippe Rouanet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marc Pocard, Isabelle Ray-Coquard, Etienne Schacht

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimiothérapie anticancéreuse

Gynécologie

Greffe (chirurgie)

Ovaire -- Tumeurs

Mots clés libres

Cancers de l'ovaire

Modèles précliniques

Prodrogue macromoléculaire

Xénogreffe

Chimiothérapie intrapéritonéale

Polymère

Ovarian carcinoma

Preclinical model

Macromolecular prodrug

Xenograft

Intraperitoneal chemotherapy

Polymer

Résumé

Le cancer de l'ovaire est la première cause de décès par cancer gynécologique. Cette thèse avait pour objectif la prospection de nouvelles solutions thérapeutiques fondées sur la délivrance prolongée d'agents anti tumoraux à l'aide de systèmes macromoléculaires de synthèse. L'un des obstacles majeurs était la disposition d'un modèle de tumeur pertinent chez l'animal. Après un examen bibliographique des connaissances acquises, le deuxième chapitre examine le potentiel d'un panel de xénogreffes dérivées de tumeurs ovariennes humaines directement greffées chez la souris immunodéprimée. Il est montré que les principales caractéristiques phénotypiques et moléculaires des tumeurs originales sont maintenues au niveau des greffes. Les résultats traduisent la présence d'une hétérogénéité intra-tumorale et d'une oligoclonalité au niveau des tumeurs primaires. L'ensemble confirme l'importance du choix du modèle tumoral pour l'évaluation de nouveaux traitements et l'étude des mécanismes aboutissant aux rechutes de la maladie et au développement d'une chimiorésistance. Un troisième chapitre traite l'exemple d'un système de délivrance prolongée fondé sur le couplage d'un agent antitumoral modèle, la doxorubicine, associé de diverses manières à un vecteur macromoléculaire biorésorbable, le poly(L-lysine citramide). Le premier conjugué obtenu par couplage direct sur le vecteur étant trop stable, divers systèmes ont été conçus pour obtenir la libération souhaitée. L'utilisation d'un bras espaceur clivable de type ester-hydrazone a fourni le meilleur résultat. Pour pallier la complexité de ces conjugués, une stratégie innovante fondée sur le piégeage de la doxorubicine dans une gélatine artificielle à base de poly(N-acryloyl glycinamide) est prospectée qui devrait permettre l'utilisation simultanée de plusieurs principes actifs piégés temporairement par voie physique dans un gel adhésif et fournir des solutions mieux adaptées aux contraintes cliniques des traitements intrapéritonéaux.

Ovarian carcinoma is the most lethal gynecologic malignancy. The aim of this PhD thesis was to develop new therapeutic approaches based on novel synthetic macromolecular drug delivery systems for intraperitoneal chemotherapy. These objectives were limited by the requirement of reliable tumor models for experimental studies. After a concise review of knowledge published in the literature, the potential interest of the establishment of a collection of tumor grafts derived from samples of human tumors is examined in a second chapter. Data show that the major phenotypic and genotypic features of the original tumors are maintained in the xenografts. They also confirm the importance of this tumor model to test new drugs and to analyze intratumoral heterogeneity and oligoclonality in primary ovarian carcinoma. The collection will be also helpful to study the mechanisms leading to disease recurrences and resistance to chemotherapies. An example of drug delivery system based on the different associations of a model chemotherapeutic drug (doxorubicin) with a bioresorbable macromolecular vector, namely poly(L-lysine citramide), is addressed in a third chapter. Direct amid linkage in the first conjugate was too stable with respect to antitumoral cytotoxicity desired after in vivo administration and different systems were generated subsequently to increase drug release in tumor deposits. The best results were obtained with a hydrazone cleavable spacer containing an ester group. To overcome the complexity of these conjugates, a novel strategy based on doxorubicin entrapment in a synthetic gelatin made of (poly(N-acryloyl glycinamide) is developed. This strategy should allow physical temporary entrapment of different drug molecules in a adhesive gel and could provide new solutions to the therapeutic challenges of intraperitoneal administration.