Détermination des fonctions du gène E4F1 dans la voie p53 : caractérisation d’un nouveau niveau de régulation impliquant l’oncoprotéine Mdm2

par Emilie Schrepfer

Thèse de doctorat en Biologie Santé

Sous la direction de Laurent Le Cam et de Laëtitia Linares.

Le président du jury était Simon Galas.

Le jury était composé de Laurent Le Cam, Laëtitia Linares, Simon Galas, Jean-Christophe Marine, Dimitris Xirodimas.

Les rapporteurs étaient Fatima Mechta-Grigoriou, Pierre Hainaut.


  • Résumé

    La protéine multifonctionnelle E4F1 fut initialement identifiée comme une cible de l'oncoprotéine virale E1A au cours de l'infection par l'adénovirus. Nos données, ainsi que celles d'autres laboratoires, montrent qu'E4F1 intervient à de multiples niveaux de régulation de la voie p53, une voie de signalisation très fréquemment inactivée au cours de la tumorigenèse. Au cours de ma thèse, j'ai mis en évidence et caractérisé un nouveau niveau de régulation impliquant la protéine E4F1 et un autre régulateur important de la voie p53 : l'oncoprotéine Mdm2. Mes travaux ont permis de montrer, pour la première fois, qu'E4F1 et Mdm2 sont présents dans un même complexe multiprotéique associé à la chromatine et dont le recrutement est indépendant de p53. La formation du complexe E4F1-Mdm2 est sous la dépendance de certains stress cellulaires, telle que la réponse aux stress oxydatifs. De plus, Mdm2 et E4F1 sont capables de s'ubiquitinyler mutuellement sans promouvoir leur protéolyse. Nos résultats préliminaires suggèrent que ce complexe chromatinien Mdm2-E4F1 est impliqué dans le contrôle d'un programme transcriptionnel apparenté à une réponse au stress oxydatif. L'ensemble de ces données suggère des fonctions de Mdm2 au niveau de la chromatine, indépendantes de sa fonction bien décrite de régulateur du suppresseur de tumeur p53.

  • Titre traduit

    Determination of E4F1 functions on the p53 pathway : characterization of a novel level of regulation implicating the oncoprotein Mdm2


  • Résumé

    E4F1 is a multifunctional protein that was first identified as a cellular target of the viral oncoprotein E1A during adenoviral infection. We, and others, have shown that E4F1 impinges at different level of the p53 pathway, which is frequently inactivated during tumorigenesis. During my PhD, I have highlighted and characterized a novel level of regulation implicating E4F1 and an other key regulator of the p53 pathway: the Mdm2 oncoprotein.My work have shown for the first time that Mdm2 and E4F1 directly interact in a same multiprotein complex associated with chromatin, and this recruitment occurs independently of p53. The Mdm2-E4F1 complex formation is dependant of some cellular stresses, such as oxidative stresses reponses. Our preliminary data also indicate that E4F1 and Mdm2 ubiquitylate each other without promoting their proteolysis, and influence their stability on chromatin. Our preliminary results indicate that this Mdm2-E4F1 chromatinian complex is involved in the regulation of a transcriptional program dependant of oxidative stresses. These data support the notion that Mdm2 presents unexpected functions on chromatin, independently of its very well described p53 regulation.

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