Régulation de la transcription bidirectionnelle chez le Virus de l'Immunodéficience Humaine de type 1

par Sylvain Laverdure

Thèse de doctorat en Biologie Santé

Sous la direction de Jean-Michel Mesnard.

Le jury était composé de Jean-Michel Mesnard, Marc Sitbon, Thierry Dupressoir.

Les rapporteurs étaient Renaud Mahieux, Andrea Cimarelli.


  • Résumé

    Le génome des rétrovirus existe sous deux formes différentes : sous forme d'ARN simple brin, qui est traduit ou encapsidé, ou sous forme d'ADN double brin intégré dans le génome de la cellule hôte infectée. Cette dernière forme, l'ADN proviral, est indispensable à la production de tous les ARNm viraux nécessaires à la synthèse des protéines virales, qui en retour agissent sur la région promotrice située au niveau du LTR 5'. Cependant, l'ADN proviral possède un second LTR à son extrémité 3', capable de réguler une transcription antisens, orientée dans la direction opposée à celle contrôlée par le LTR 5'. L'ADN proviral a donc deux brins codants, ce qui offre au virus un plus grand potentiel de synthèse protéique. Dans le cas du Virus de l'immunodéficience Humaine de type 1 (VIH-1), la transcription antisens permet la production d'une protéine, appelée ASP (Antisense Protein). Dans ce manuscrit, nous démontrons que cette activité transcriptionnelle antisens s'exprime préférentiellement dans les cellules d'origine monocytaire, en particulier les cellules dendritiques ; une localisation membranaire de la protéine ASP a par ailleurs été mise en évidence dans ce type cellulaire. Nos résultats suggèrent également que la transcription antisens du VIH-1 est indépendante de la protéine Tat, et que par ailleurs les deux types de transcriptions ne sont pas exprimés simultanément au sein d'une même cellule. En outre, nos données soulignent que la séquence codante de la protéine ASP est très fortement conservée parmi les différents isolats viraux. Sur la base de l'ensemble de ces résultats, notre hypothèse est que la protéine ASP du VIH-1 possède des fonctions cruciales dans le cycle réplicatif des rétrovirus, indépendantes de la production virale.

  • Titre traduit

    Bidirectional transcription regulation in Human Immunodeficiency Virus type 1


  • Résumé

    Genome of retroviruses exists in two different forms: as single-stranded RNA that is translated or packaged, or as double-stranded DNA integrated into the genome of the infected host cell. The latter form, the proviral DNA, is essential for the production of all viral mRNAs required for the synthesis of viral proteins, which in turn act on the promoter region located at the 5 '-LTR. However, the proviral DNA has a second LTR at its 3 '-end, capable of regulating antisense transcription oriented in the opposite direction to that controlled by the 5'-LTR. The proviral DNA has then two coding strands, which gives the virus a greater potential for protein synthesis. In the case of the Human Immunodeficiency Virus type 1 (HIV-1), antisense transcription allows the production of a protein called ASP (Antisense Protein). In this manuscript, we demonstrate that this antisense transcriptional activity is preferentially expressed in cells of the monocyte lineage, in particular dendritic cells; a membrane localization of the ASP protein was also observed in this cell type. Our results also suggest that the antisense transcription of HIV-1 is Tat-independent, and what's more that the two types of transcription are not expressed simultaneously within the same cell. In addition, our data highlight that the ASP protein coding sequence is highly conserved among different viral isolates. Based on these results, our hypothesis is that the ASP protein of HIV-1 has critical functions in the replicative cycle of retroviruses, distinct from viral production.


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