Etude de la pénétration et du métabolisme intra-tumoral de l'oxaliplatine : proposition d'un nouveau mécanisme d'action

par Amina Bouslimani

Thèse de doctorat en Biologie Santé

Sous la direction de Christian Larroque.

Le président du jury était Philippe Marin.

Le jury était composé de Christian Larroque, Philippe Marin, Isabelle Fournier, Etienne Chatelut, Brice Bouyssière, Frédéric Pinguet.

Les rapporteurs étaient Isabelle Fournier, Etienne Chatelut.


  • Résumé

    L'oxaliplatine est un médicament anticancéreux utilisé dans la chimiohyperthermie intrapéritonéale (CHIP), pour le traitement des carcinoses péritonéales (CP). En dépit de l'efficacité de la CHIP, l'infiltration de l'oxaliplatine dans les tumeurs traitées est très peu connue. L'étude de la pénétration du médicament dans des tumeurs prélevées à partir de patients atteints de CP et traités CHIP, a fait l'objet de la première partie du projet de recherche. Par ailleurs, les mécanismes de transport du médicament jusqu'à l'ADN cellulaire n'ont pas été bien déterminés. Néanmoins, des hypothèses suggèrent que certains métabolites soufrés de l'oxaliplatine pourraient constituer des "formes réservoirs", capables de transporter le médicament jusqu'à l'ADN. La deuxième partie du projet a consisté à étudier de manière plus approfondie la réactivité d'un des métabolites soufrés de l'oxaliplatine. Nous avons développé une méthode d'imagerie par spectrométrie de masse MALDI/TOF, qui permet de déterminer la distribution de l'oxaliplatine et ses métabolites, dans les tumeurs humaines traitées CHIP. Nos résultats révèlent une pénétration du médicament limitée à quelques millimètres et une détection exclusive du métabolite oxaliplatine-méthionine (Ox-M) : un métabolite considéré « inactif », puisqu'il serait stable et incapable d'interagir avec l'ADN. Afin de démontrer la réactivité de ce métabolite, nous avons tout d'abord étudié son interaction avec les cibles de l'oxaliplatine, à savoir la guanine et l'ADN. Nos résultats démontrent la capacité de Ox-M à libérer la partie réactive de la molécule pour interagir avec la guanine, et former des adduits sur des duplexes d'oligonucléotides qui miment la structure de l'ADN. De plus, les adduits formés par Ox-M induisent un arrêt de l'élongation de l'ADN. Ces résultats démontrent la réactivité du métabolite Ox-M de l'oxaliplatine, et suggèrent son implication dans une nouvelle voie active du médicament.

  • Titre traduit

    Study of the intra-tumoral metabolism of oxaliplatine : proposition of a new mechanism of action


  • Résumé

    Oxaliplatin is an anticancer drug used in Heated Intraoperative Chemotherapy (HIPEC) to treat peritoneal carcinomatosis. In spite of HIPEC efficiency, oxaliplatin penetration in treated tumors is not very well known. Study of oxaliplatin penetration in tumors of patients suffering from CP and treated with HIPEC, was the first part of the research project. Furthermore, transport mechanisms of the drug to cell DNA are not well established. Nevertheless, hypotheses suggest that some sulfur metabolites of oxaliplatin, could constitute "tanks" which are able to transport drug until DNA. The second part of this project aimed to study more deeply the reactivity of oxaliplatin sulfur metabolites. We have developed a MALDI imaging mass spectrometry method, which allows studying the distribution of oxaliplatin and its metabolites in human tumors. Our results reveal a drug penetration limited to few millimeters and an exclusive detection of the oxaliplatin- methionine metabolite (Ox-M): a supposed "Inactive" metabolite, because of its stability that prevents its interaction with DNA. To provide evidence of Ox-M reactivity, we studied its interaction with oxaliplatin targets: guanine and DNA. Our results showed that Ox-M is able to release the active part of the molecule to interact with guanine, and to form adducts on oligonucleotides duplexes that mimic DNA structure. Moreover, Ox-M adducts induce an arrest of DNA elongation. These results suggest the implication of Ox-M in a new active pathway of oxaliplatin cytotoxicity.

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