Rôle du récepteur nucléaire orphelin ERRalpha dans le développement des métastases osseuses du cancer du sein et de la prostate

Role of the orphan nuclear receptor ERRalpha in the development of breast cancer and prostate cancer bone metastases

• Auteur / Autrice : Anaïs Fradet
• Direction : Philippe Clézardin, Edith Bonnelye
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Soutenance le 13/12/2012
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie, Diagnostic et Traitements des Maladies Osseuses (Lyon)
• Jury : Président / Présidente : Michel Pugeat
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie-Hélène Lafage-Proust
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Valérie Geoffroy, Françoise Redini

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer du sein

Prostate -- Cancer

Métastases osseuses

Mots clés libres

ERRalpha

Métastases osseuses

Cancer de la prostate

Cancer du sein

ERRalpha

Bone metastases

Prostate cancer

Breast cancer

Résumé

Chez les patients atteints d’un cancer du sein ou de la prostate, le tissu osseux est souvent le siège de métastases qui présentent un phénotype essentiellement lytique dans le cas des métastases dérivant du cancer du sein, ou mixte (combinaison de lyse et de formation osseuse) dans le cas d’un cancer de la prostate. Le récepteur ERRalpha est impliqué dans la physiologie osseuse et il est considéré comme un facteur de mauvais pronostic dans ces deux types de cancers. Nous avons donc émis l’hypothèse qu'il pourrait être impliqué dans la formation des métastases osseuses associées à ces deux cancers. Nous avons observé que, dans les deux cas, ERRalpha stimule la progression tumorale au site primaire via la stimulation de l'angiogenèse et de l'expression du VEGF. Concernant les métastases osseuses dérivant du cancer du sein, ERRalpha inhibe les lésions ostéolytiques via la modulation de l'ostéoclastogenèse et de l'expression de son inhibiteur, l’OPG. A l'inverse, l'expression de ERRalpha stimule la formation de lésions lytiques induites par les cellules de cancer de la prostate en induisant l'expression du TGF-beta, de MCP-1 et de la cathépsine K, tout en induisant des zones de formation osseuse via la régulation de l'expression de l'OPG, de l’endothéline-1 et de membres de la famille Wnt. Ces résultats confirment la valeur de facteur de mauvais pronostic de ERRalpha dans la tumeur primaire. De plus, ils révèlent, pour la première fois, son implication dans le développement des métastases osseuses et suggèrent une dualité fonctionnelle de ERRalpha, comme inhibiteur et stimulateur du développement des métastases osseuses du cancer du sein et de la prostate, respectivement. Ces résultats suggèrent des mécanismes d'action différents pouvant dépendre des cellules tumorales mais aussi du microenvironnement et du statut hormonal

Breast cancer and prostate cancer patients, often developed bone metastases. As ERRalpha, an orphan nuclear receptor, is involved in bone physiology and is considered as a bad prognosis factor in breast and prostate cancer, we hypothesize that it can be implicated in bone metastasis development that derived from breast and prostate cancers. While we found that, in both cases, ERRalpha stimulates the development of the primary tumor through regulation of angiogenesis and VEGF expression, we show that ERRalpha inhibits osteolytic lesions from breast cancer cells via the regulation of osteoclastogenesis and OPG expression. On the other side ERRalpha stimulates osteolytic lesions from prostate cancer through regulation of TGFbeta, MCP-1 and cathepsin K expression while inducing new bone formation combine with OPG, endothelin-1, and Wnts regulation. All together, our results confirmed ERRalpha as a bad prognosis factor in breast and prostate primary tumors. They also show a dual function of ERRalpha in bone metastasis development as an inhibitor and a stimulator of bone metastasis derived from breast and prostate cancer respectively which suggest different ERRalpha mechanisms that may depend of cancer cells but also of the microenvironment and hormonal status