Régulation du métabolisme musculaire par les facteurs de transcription SREBP-1 : rôle des MRFs, de SIRT1 et des céramides

par Kévin Dessalle

Thèse de doctorat en Biochimie

Sous la direction de Étienne Lefai.

Le président du jury était Hubert Vidal.

Le jury était composé de Dominique Desplanches, Damien Freyssenet.

Les rapporteurs étaient Lydie Combaret, Vincent Ollendorff.


  • Résumé

    Les protéines SREBP-1 sont des facteurs de transcription connus pour leur rôle dans la régulation du métabolisme lipidique. Plus récemment des études faites in vitro (myotubes humains en culture primaire) et in vivo (muscle tibial de souris) ont montré que la surexpression de SREBP-1a ou SREBP-1c induit une atrophie musculaire et bloque la différenciation musculaire, en inhibant notamment l’expression des protéines structurales du muscle squelettique et des facteurs de la différenciation musculaire (MRFs). Les travaux de thèse présentés dans ce manuscrit ont eu pour but de décrypter le mécanisme de l’atrophie induite par SREBP-1 et de déterminer comment les protéines SIRT1 pourraient réguler ce facteur de transcription. L’atrophie musculaire résulte d’un déséquilibre entre la quantité de protéines synthétisées et dégradées. Dans nos études, nous montrons que SREBP-1 régule la synthèse protéique et la dégradation protéique, respectivement via le contrôle négatif de l’expression des MRFs et via le contrôle de l’expression des atrogènes, MuRF1 et Atrogin-1. Dans le muscle squelettique, nous démontrons que la désacétylase SIRT1 régule l’activité transcriptionnelle de SREBP-1. Les protéines SREBP-1 et SIRT1 étant toutes deux impliquées dans la régulation du métabolisme lipidique, nous mettons en évidence une nouvelle voie de signalisation reliant le métabolisme énergétique et nutritionnel avec l’activité transcriptionnelle de SREBP-1 dans le muscle. Étant donné le rôle de SIRT1 et SREBP-1 dans le métabolisme lipidique et musculaire, nous nous sommes intéressés au rôle des phospholipides et plus particulièrement des céramides dans la régulation de la masse musculaire.Nos études montrent que la régulation de la quantité de céramides par la cytokine TNFα régule la masse musculaire. Ainsi, nos travaux mettent en évidence de nouveaux liens entre le métabolisme lipidique et la régulation de la masse et du métabolisme musculaire.

  • Titre traduit

    Muscular metabolism regulation by SREBP-1 transcription factors : role of MRFs, SIRT-1 and ceramides


  • Résumé

    SREBP-1 transcription factors are involved in lipid metabolism regulation. Recently, in vitro and in vivo studies have shown that SREBP-1a or SREBP-1c overexpression induce muscular atrophy and block muscular differentiation, notably by inhibiting structural proteins and Myogenics Regulatory Factors (MRFs) expression. The aims of this work are the mecanism determination of the muscular atrophy induced by SREBP-1 overexpression and the elucidation of the role of SIRT1 proteins on SREBP-1 regulation.The muscular atrophy results from an imbalance between the amount of synthesized and degraded proteins. In our studies, we shown that SREBP-1 regulates protein synthesis and protein degradation, respectively via a negative control of MRFs expression and via a control of atrogenes expression, MuRF1 and Atrogin-1. In skeletal muscle, we shown that SIRT1 desacetylase enzyme regulates SREBP-1 transcription activity. Because of SREBP-1 and SIRT1 proteins involvement in lipid metabolism regulation, our results suggest a new signalisation pathway linking energetic metabolism and SREBP-1 transcriptionnal activity in muscle. As SIRT1 and SREBP-1 have a role on lipid and muscular metabolism, we took an interest in phospholipids involvement and more specifically in ceramides involvement in muscle mass regulation. Our studies shown that the regulation of the amount of ceramids by the TNFα regulates muscle mass. Thus, our work allows to identify new links between lipid metabolism and muscle mass and metabolism regulation.


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