Mechanistic model-based drug development in the management of anticancer drugs resistance

par Alexandre Sostelly

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Michel Tod.

Le président du jury était Gilles Freyer.

Le jury était composé de Michel Tod, Gilles Paintaud.

Les rapporteurs étaient Joseph Ciccolini, Nicolas Simon.

  • Titre traduit

    .


  • Résumé

    La résistance aux chimiothérapies anticancéreuses constitue un problème majeur dans la prise en charge du cancer. Les transporteurs d'efflux contribuent à ce phénomène de résistance en altérant l'accumulation intracellulaire des cytotoxiques. Dans le passé, l'inhibition du transporteur d'efflux P-gp n'a pas permis de surmonter ce phénomène notamment à cause du manque de méthodes adéquates pour identifier et quantifier la pharmacologie des inhibiteurs d'efflux. Récemment de nouveaux inhibiteurs de BCRP, l'un des derniers transporteurs d'efflux découverts, ont été synthétisés permettant de retester l'intérêt de l'inhibition de ces transporteurs dans la prise en charge de la résistance aux anticancéreux. Néanmoins, afin d'éviter les mêmes écueils que lors du développement des inhibiteurs de P-gp, il est nécessaire d'utiliser d'autres approches telles que la modélisation mathématique dès le début du développement préclinique de ces inhibiteurs. Cette thèse a pour but de montrer les bénéfices de la modélisation et de la simulation dans le développement préclinique des inhibiteurs de transporteurs d'efflux et plus largement dans le développement des molécules anticancéreuses. L'exemple utilisé au travers de ce travail concerne l'étude de l'interaction entre l'irinotecan, un cytotoxique largement utilisé dans le traitement du cancer colorectal, et le MBLI87, un nouvel inhibiteur de BCRP. Deux principaux axes ont été abordés dans ce travail : - Le développement de modèles (semi-) mécanistiques à effets mixtes pour identifier et quantifier les facteurs impactant l'efficacité de la combinaison irinotecan-MBLI87 - Le développement de modèles d'inhibition de la croissance tumorale à effets mixtes pour évaluer précocement ce type d'interaction de traitements et pour optimiser la réponse tumorale. Les résultats obtenus avec l'approche de modélisation ont permis d'identifier certains des mécanismes tumoraux impactant l'efficacité des inhibiteurs de transporteur d'efflux. De plus cette approche s'est révélée supérieure aux approches classiques dans l'évaluation de ces molécules et dans l'optimisation de la réponse tumorale démontrant la puissance de la modélisation et de la simulation comme outil de développement des molécules anticancéreuses


  • Résumé

    Anticancer drug resistance is a major issue in the management of cancer disease. Efflux transporters contribute to the multidrug resistance by altering the intracellular disposition of cytotoxic drugs. In the past, the inhibition of P-gp efflux transporter essentially failed because of the lack of adequate methods to identify their mechanisms of action. Recently, new inhibitors of BCRP, one of the latest efflux transporter that have been discovered, have been developed that allow re-testing the multidrug resistance inhibition through efflux inhibition. Nevertheless, to avoid the same issues of development as for P-gp inhibitors, new methods have to be used. This PhD work aims to demonstrate the benefits of mechanistic models to support the development of efflux transporter inhibitors and more generally of oncology compounds through two axes: - The development of mechanistic models of the interaction between cytotoxic and efflux transporter inhibitors - The development of quantitative tumour growth inhibition models to early evaluate oncology compounds and optimize patients’ response The results obtained with this approach allow the identification of key mechanisms of efflux transporter inhibitors and demonstrate the power of modelling and simulation to support oncology drug development


Il est disponible au sein de la bibliothèque de l'établissement de soutenance.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse\u00a0?