Modélisation de la susceptibilité génétique non observée d’un individu à partir de son histoire familiale de cancer : application aux études d'identification pangénomiques et à l'estimation du risque de cancer dans le syndrome de Lynch

par Youenn Drouet

Thèse de doctorat en Statistique génétique

Sous la direction de Christine Lasset et de Pascal Roy.

Le jury était composé de Dominique Mouchiroud, Jacques Bénichou.

Les rapporteurs étaient Nadine Andrieu, Andrew Kramar, Fabrice Larribe.


  • Résumé

    Le syndrome de Lynch est responsable d’environ 5% des cas de cancer colorectaux (CCR). Il correspond à la transmission d’une mutation,variation génétique rare, qui confère un haut risque de CCR. Une telle mutationn’est cependant identifiée que dans une famille sur deux. Dans lesfamilles sans mutation identifiée, dites négatives, le risque de CCR est malconnu en particulier les estimations individuelles du risque. Cette thèse comportedeux objectifs principaux. Obj. 1- étudier les stratégies capables de réduireles tailles d’échantillon dans les études visant à identifier de nouveauxgènes de susceptibilité ; et Obj. 2- définir un cadre théorique permettantd’estimer des risques individualisés de CCR dans les familles négatives, enutilisant l’histoire familiale et personnelle de CCR de l’individu. Notre travails’appuie sur la théorie des modèles mendéliens et la simulation de donnéesfamiliales, à partir desquelles il est possible d’étudier la puissance d’étudesd’identification, et d’évaluer in silico les qualités prédictives de méthodesd’estimation du risque. Les résultats obtenus apportent des connaissancesnouvelles pour la planification d’études futures. D’autre part, la cadre méthodologiqueque nous proposons permet une estimation plus précise durisque individuel, permettant d’envisager une surveillance plus individualisée.

  • Titre traduit

    Modeling the unobserved genetic susceptibility of an individual from his family history of cancer : applications to genome-wide identification studies and to the cancer risk estimation in Lynch syndrome


  • Résumé

    Lynch syndrome is responsible of about 5% of cases of colorectal cancer (CRC). It corresponds to the transmission of a mutation, which is arare genetic variant, that confers a high risk of CRC. Such a mutation isidentified, however, in only one family of two. In families without identifiedmutation, called negative, the risk of CRC is largely unknown in particularthere is a lack of individualized risk estimates. This thesis has two main objectives.Obj. 1 - to explore strategies that could reduce the required samplesizes of identification studies, and Obj. 2 - to define a theoretical frameworkfor estimating individualized risk of CRC in negative families, using personaland family history of CRC of the individuals. Our work is based on thetheory of Mendelian models and the simulation of family data, from whichit is possible to study the power of identification studies as well as to assessand compare in silico the predictive ability of risk estimation methods. Theresults provide new knowledge for designing future studies, and the methodologicalframework we propose allows a more precise estimate of risk, thatmight lead to a more individualized cancer follow-up.


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