Mécanisme de l'insulino-résistance lors de la modulation in vivo et in vitro par l'acide nicotinique et les polyphénols

• Auteur / Autrice : Emilie Blond
• Direction : Joëlle Goudable, Martine Laville
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Recherche clinique
• Date : Soutenance le 09/10/2012
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cardio-Vasculaire, Métabolisme Diabétologie et Nutrition (Lyon)
• Jury : Président / Présidente : Hubert Vidal
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Joëlle Goudable, Martine Laville, Jennifer Rieusset
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Postic, Luc Tappy

Mots clés

Mots clés contrôlés

Polyphénols

Nicotinamide

Mots clés libres

Insulino-résistance

Insulin resistance

Résumé

L'insulino-résistance est un des mécanismes physiopathologiques associé au diabète de type II et à l'obésité. Améliorer la compréhension de ce mécanisme est nécessaire pour essayer de limiter l'extension de ces maladies considérées à l'heure actuelle comme de véritables épidémies. Une des causes de l'insulino-résistance réside dans l'accumulation intrahépatique et intramusculaire de lipides due à la rupture de la balance entre oxydation mitochondriale et lipogenèse de novo, perturbant la signalisation insulinique à l'origine de l'insulino-résistance. Connaître les facteurs induisant la modification de cette balance et la manière dont ceux-ci la déséquilibrent permettrait de prévenir l'insulino-résistance hépatique et musculaire. Nous avons souhaité approfondir, grâce à des études in vivo et in vitro, le rôle de l'acide nicotinique, agent hypolypémiant, des polyphénols, micronutriments présents dans les fruits et légumes et du fructose, molécule lipogénique. Ces composés agiraient comme modulateurs de la résistance à l'insuline et comme inducteurs du déséquilibre entre oxydation mitochondriale et lipogenèse de novo. Après avoir mis au point deux améliorations techniques (stabilité des solutions de [6,6-²H2]-glucose utilisées pour la mesure de la sensibilité à l'insuline et validation des mesures de dépenses énergétiques d'un nouveau calorimètre), nous avons montré que l'acide nicotinique est capable d'améliorer le profil lipidique plasmatique, tout en induisant une insulino-résistance hépatique dans une population d'hommes présentant une dyslipidémie mixte. Cette insulino-résistance, confirmée dans un modèle cellulaire d'hépatome humain, est reliée à l'inhibition d'une des enzymes « clés » de la lipogenèse de novo, la diacylglycérol acétyltransférase (DGAT). Cette inhibition enzymatique diminue les concentrations plasmatiques en triglycérides et induit une augmentation d'intermédiaires lipidiques à l'origine de l'insulino-résistance. Nous avons également mis en évidence le rôle insulinosensibilisateur d'un extrait de polyphénols de raisins rouges, lors d'un stress métabolique induit par la consommation de fructose dans une population de sujets à risque génétique de défaut d'oxydation mitochondriale. Cet effet insulino-sensibilisateur est dû à l'augmentation de l'activité et de la biogenèse mitochondriales réduisant l'effet lipogénique du fructose. Ces résultats montrent l'importance du lien entre rupture de la balance lipogenèse de novo oxydation lipidique et impact sur l'insulino-sensibilité. L'acide nicotinique est impliqué dans l'induction d'une insulino-résistance hépatique par inhibition de la DGAT, enzyme clé de la lipogenèse de novo. Les polyphénols sont impliqués dans l'augmentation de la sensibilité à l'insuline par amélioration de la fonctionnalité et de la biogenèse mitochondriales en réponse à une augmentation de la lipogenèse induite par le fructose