Régulation de l'activité des métalloprotéases Tolloïdes par les protéines à domaine Frizzled

par Cécile Bijakowski

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires

Sous la direction de Catherine Guedes-Moali.

Soutenue le 17-07-2012

à Lyon 1 , dans le cadre de École Doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé. (Villeurbanne) , en partenariat avec Institut de biologie et chimie des protéines (IBCP). Biologie tissulaire et ingénierie thérapeutique (LBTI) (laboratoire) et de Institut de biologie et chimie des protéines [Lyon] (laboratoire) .

Le président du jury était Claire Lethias.

Les rapporteurs étaient Nicole Thielens, Laure Garrigue-Antar, Manuel Dauchez.


  • Résumé

    Les protéases Tolloïdes constituent un groupe de métalloprotéases extracellulaires comptant quatre membres chez les mammifères (BMP-1, mTLD, mTLL-1 et mTLL-2). Ces protéases jouent un rôle majeur dans le développement et la réparation tissulaire, ainsi que dans certaines pathologies comme les fibroses. En 2006, le premier inhibiteur endogène des protéases Tolloïdes a été identifié chez le xénope et le poisson zèbre. Il s'agit de la protéine Sizzled, qui appartient à la famille des secreted Frizzled-Related proteins (sFRPs). Le travail présenté dans ce manuscrit suggère que ce mécanisme d'inhibition des protéases Tolloïdes par les sFRPs n'est pas conservé chez les mammifères. En effet, trois des cinq sFRPs de mammifères ont été testées (sFRP1, sFRP2 et sFRP4), et aucune d'entre elles ne s'est avérée capable d'inhiber l'activité de la protéase BMP-1 humaine in vitro. Ce travail montre toutefois que les protéases BMP-1, mTLD et mTLL-1 humaines peuvent être inhibées de façon puissante et spécifique par la protéine Sizzled de xénope. Cette inhibition repose sur l'interaction du domaine Frizzled de Sizzled avec le domaine catalytique des protéases Tolloïdes. Plus particulièrement, les résidus Asp-92, Phe-94, Ser-43 et Glu-44 de Sizzled (dont certains ne sont pas présents chez les sFRPs de mammifères) jouent un rôle crucial dans cette inhibition. Enfin, nous nous sommes intéressés au variant long du collagène XVIII, qui comporte également un domaine Frizzled. Nous avons pu montrer que BMP-1 clive le collagène XVIII in vitro, libérant un fragment contenant le domaine Frizzled. Des expériences sont en cours pour déterminer si ce fragment est capable d'inhiber les protéases Tolloïdes

  • Titre traduit

    Regulation of Tolloid proteinase activity by Frizzled domain proteins


  • Résumé

    Tolloid proteinases constitute a group of extracellular metalloproteinases which includes four members in mammals (BMP-1, mTLD, mTLL-1, mTLL-2). These proteinases play major roles in development, tissue repair and related pathological conditions such as fibrosis. In 2006, the first endogenous inhibitor of Tolloid proteinases was identified in Xenopus and zebrafish. This inhibitor, called Sizzled, is a member of the secreted Frizzled- related proteins (sFRPs). The present study strongly suggests that inhibition of Tolloid proteinases activity by sFRPs is not conserved in mammals. Indeed, three of the five mammalian sFRPs were tested (sFRP1, sFRP2 and sFRP4) and none of them was found to inhibit human BMP-1 activity in vitro. In contrast, this study demonstrates that Xenopus Sizzled is a potent and specific inhibitor of human BMP-1, mTLD and mTLL-1. This inhibition involves an interaction between the Frizzled domain of Sizzled and the catalytic domain of Tolloid proteinases. More precisely, residues Asp-92, Phe-94, Ser-43 and Glu-44 of Sizzled (among which only Asp-92 is conserved in mammalian sFRPs) play a crucial role in Tolloid proteinase inhibition. Finally, we studied the longest isoform of collagen XVIII, which also contains a Frizzled domain. We found that BMP-1 can cleave collagen XVIII in vitro, resulting in a Frizzled domain-Containing fragment. Experiments are in progress to determine if this fragment can also inhibit Tolloid proteinase activity


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