Synthèse et évaluation biologique de moutardes à l'azote à motifs pyrimidiques, puriques et triazoliques

par Benjamin Boëns

Thèse de doctorat en Chimie appliquée-Chimie des Substances Naturelles

Sous la direction de Rachida Zerrouki.

Soutenue en 2012

à Limoges , en partenariat avec Université de Limoges. Faculté des sciences et techniques (autre partenaire) .


  • Résumé

    Au travers de ce manuscrit, nous décrivons la synthèse de moutardes à l’azote à motifs pyrimidiques, puriques ou triazoliques. Dans un premier temps, nous étudions la synthèse d’une moutarde à l’azote dérivée de l’uracile. L’étude de l’étape d’amidation directe a permis de généraliser cette méthode à diverses amines. Une étude de modélisation moléculaire a mis en évidence l’importance des interactions non liantes dans cette réaction. Dans une seconde partie, nous décrivons la synthèse de moutarde à l’azote à partir de bases puriques. Cette stratégie a conduit à la formation de composés tricycliques, dérivés de la purine. Dans une troisième partie, nous nous sommes intéressés à l’élaboration d’une nouvelle famille de moutardes à l’azote à motifs triazoliques. Grâce à l’utilisation de la réaction de CuAAC, nous avons synthétisé huit molécules aux structures innovantes. Cette dernière stratégie ouvre la voie à la synthèse d’une nouvelle famille de moutardes à l’azote aux motifs variés. Enfin, nous étudions l’activité biologique de certains des composés synthétisés par test de viabilité cellulaire, puis par cytométrie en flux. Deux composés obtenus ont présenté des résultats encourageants vis-à-vis de quatre lignées cancéreuses.

  • Titre traduit

    Synthesis and biological evaluation of pyrimidine, purine and triazole nitrogen mustards


  • Résumé

    The synthesis of pyrimidine, purine and triazole nitrogen mustards is described. First, we studied the synthesis of uracil-based nitrogen mustards. The amidation step was particularly studied and this method was extended to several amines. A series of DFT calculations highlighted the significance of non-bounding interactions in this amidation step. Second, the synthesis of several purine-based nitrogen mustards is described. This synthetic pathway led to the formation of tricyclic compounds, derive from purine. In a third part, we were interested in the elaboration of a new family of triazole nitrogen mustards. Thanks to the use of CuAAC reaction, we managed to synthesize 8 new nitrogen mustards. This latter strategy paves the way to the synthesis of a new family of nitrogen mustards, with an important structural variability. Furthermore, we studied the biological activity of synthesized compounds by testing their cytotoxicity and, then, by flow cytometry. Two of them showed encouraging results towards four cancer cells lines.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (170 p.)
  • Annexes : Bibliographie, 94 réf. bibliogr.

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