Etude de marqueurs moléculaires et des variants de l’EGFR dans les gliomes infiltrants de l’adulte

par Angélique Guillaudeau

Thèse de doctorat en Médecine. Biologie Santé

Sous la direction de François Labrousse et de Hélène Chable Rabinovitch.

Soutenue en 2012

à Limoges .


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  • Titre traduit

    Molecular markers and Variants of EGFR in Infiltrating Gliomas in Adults


  • Résumé

    Les difficultés de classification et les traitements décevants des gliomes infiltrants conduisent à rechercher des marqueurs diagnostiques, pronostiques et théranostiques. Dans notre travail, nous avons i) recherché les délétions 1p, 19q, 10p, 10q et une amplification de l’EGFR, et étudié l’expression de l’INA, ii) analysé l'expression génique et protéique de l'EGFR. La délétion complète 1p19q est associée au phénotype oligodendroglial et à une survie plus longue alors que les pertes 10p et 10q sont liées au phénotype astrocytaire et à un pronostic défavorable. Une forte expression d’INA est un marqueur de bon pronostic, prédictif de la délétion 1p19q mais l'étude immunohistochimique ne permet de remplacer l'analyse génomique. La présence d'une amplification du gène de l’EGFR est un marqueur de malignité lié au type histologique et au grade (glioblastomes et astrocytomes de grade III) ainsi qu'à la présence du mutant vIII. Par épissage alternatif, le gène de l’EGFR donne les transcrits variants v1, v2, v3, v4 qui codent pour les isoformes protéiques a, b, c et d. Nos résultats montrent que les profils d’expression des variants et des isoformes diffèrent selon le type histologique. Les glioblastomes ont des niveaux d'expression plus élevés des variants EGFRv3, -v4 et du mutant EGFRvIII que les autres types tumoraux. Nous avons comme projets de corréler nos résultats à la présence ou l'absence des mutations IDH1/2, d'analyser l'expression génique et protéique de l'EGFR dans d'autres types tumoraux et de préciser le rôle des isoformes en utilisant des modèles expérimentaux de cultures cellulaires.


  • Résumé

    Due to difficulties in classifying infiltrating gliomas and disappointing treatment results we looked for diagnostic, prognostic and theranostic markers. In our study we i) assessed 1p, 19q, 10p, and 10q deletions as well as EGFR amplification and studied INA expression and ii) analyzed EGFR gene and protein expression. Complete 1p19q deletion was associated with an oligodendrocyte phenotype and longer survival while loss of 10p and 10q was linked to an astrocyte phenotype and poor prognosis. Strong INA expression was a marker of good prognosis and predictive of a 1P19q deletion but immunohistochemistry could not replace genetic analysis. Amplification of the EGFR gene was an indicator of malignancy correlated with histological type and grade (grade III glioblastomas and astrocytomas) as well as the vIII mutant. Alternative splicing of the EGFR gene gave the transcript variants v1, v2, v3, v4 which coded for the protein isoforms a, b, c and d. Our data showed that expression profiles of transcript variants and isoforms differed according to histological type. Glioblastomas expressed higher levels of EGFRv3 and -v4 variants and the EGFRvIII mutant compared to other tumor types. Our perspectives include correlating our results with the presence or absence of IDH1/2 mutations, analysis of EGFR gene and protein expression in other tumor types and to clarify the role of isoforms using experimental cell culture.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (132 f.)
  • Annexes : 151 ref. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université de Limoges (Section Santé). Service Commun de la Documentation.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M2012310C
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