Mécanismes dopaminergiques des symptômes schizophréniques et nouvelles perspectives de modulation thérapeutique

Dopaminergic mechanisms of the symptoms of schizophrenia and new prospects of therapeutic modulation

• Auteur / Autrice : Benjamin Rolland
• Direction : Olivier Cottencin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 01/10/2012
• Etablissement(s) : Lille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neuroimagerie fonctionnelle

Hallucinations

Dissertations universitaires

Dopamine

Récepteurs PPAR

Hallucinations et illusions

Dopamine

Mots clés libres

Symptomes positifs

Disease-modifier

Résumé

Jusqu’à présent, les seuls traitements efficaces dans la schizophrénie agissent en bloquant les récepteurs dopaminergiques. L’hypothèse selon laquelle les symptômes dits « positifs » de schizophrénie (hallucinations et délires), sont l’expression d’une hyperdopaminergie au niveau du Striatum Ventral, est depuis quarante la principale explication neurobiologique avancée pour rendre compte de ces symptômes. Cette hypothèse est toutefois discutée aujourd’hui car d’autres modèles pharmacologiques ont été proposés pour expliquer la survenue des symptômes positifs, en particulier des hallucinations visuelles. De plus, le rôle central du Striatum Ventral a été remis en question par des données récentes de neuroimagerie. Aujourd’hui la schizophrénie est envisagée comme un processus dynamique, découlant d’anomalies successives à la fois neurodéveloppementales et neurodégénératives, et certaines de ces anomalies seraient liées au stress oxydant. La dérégulation de la transmission dopaminergique et les symptômes qui en résultent peuvent dès lors être considérés comme le mode d’expression final d’une cascade de mécanismes pathologiques dont le début est bien antérieur à l’apparition des symptômes. Une intervention pharmacologique précoce, permettant de réduire l’impact de tels mécanismes, pourrait avoir des conséquences directes ou retardées sur la transmission dopaminergique et sur les symptômes qui en découlent. Nous faisons l’hypothèse que l’activation précoce des Peroxisome-Proliferator Activated Receptors (PPARs), molécules qui réduisent le stress oxydant et ont également une action directe sur la transmission dopaminergique, constitue un mécanisme pharmacothérapeutique potentiel dans la schizophrénie. Notre premier objectif est d’évaluer l’effet du fénofibrate sur des anomalies comportementales liées à la dopamine et induites par une lésion oxydative néonatale. En parallèle, en prévision d’une étude clinique, nous voulions montrer que le Striatum Ventral et la dopamine sont impliqués dans différents types de symptômes positifs. L’effet du fénofibrate est évalué sur un modèle expérimental de lésion neurodéveloppementale par stress oxydant induisant à l’âge adulte un trouble de l’axe dopaminergique avec altération du Prepulse Inhibition (PPI), réflexe comportemental dépendant de la dopamine. Parallèlement, nous avons réalisé une étude d’Imagerie par Résonnance Magnétique fonctionnelle (IRMf) comparant la connectivité fonctionnelle du Nucleus Accumbens, zone appartenant au Striatum Ventral, en cas d’hallucinations acousticoverbales simples ou acoustico-visuelles. Nous montrons que l’introduction précoce de fénofibrate après une lésion oxydative néonatale permet de restaurer partiellement mais significativement l’intégrité du PPI à l’âge adulte. Nous montrons par ailleurs cher le patient, dans notre étude en IRMf, que des zones impliquées à la fois dans la transmission dopaminergique et dans la symptomatologie hallucinatoire sont fonctionnellement connectées au NAcc quelle que soit la modalité hallucinatoire concernée. Un effet disease-modifier du fénofibrate est observé sur des anomalies dopaminergiques neurodéveloppementalement induites. Cet effet devra toutefois être précisé par le recours à d’autres modèles animaux permettant de compléter nos résultats par des données comportementales, histologiques, et électro-physiologiques additionnelles. Par ailleurs, nous observons que le Striatum Ventral semble impliqué dans différents types d’hallucinations, ce qui permet de faire l’hypothèse que cette structure est mise en jeu dans les différents types de symptômes positifs. Ce travail permet à terme d’envisager une évaluation directe de l’effet du fénofibrate sur la symptomatologie positive et le fonctionnement du Striatum Ventral chez des patients en début de schizophrénie.

Until now, the sole effective treatments in schizophrenia act by blocking the dopaminergic receptors. The hypothesis according to which the so-called “positive” symptoms of schizophrenia (i.e. hallucinations and delusions) are the expression of a hyperdopaminergic transmission within the Ventral Striatum, has be for forty years the main neurobiological explication that has been proposed for these symptoms. However, this hypothesis is questioned as other pharmacological models have been considered about the occurrence of the positive symptoms, notably of the visual hallucinations. In addition, the key role of the Ventral Striatum has been called into question by recent neuroimaging data. Today, schizophrenia is seen as a dynamic process, which consists of both neurodevelopmental and neurodegenerative anomalies, in which oxidative stress might be involved. Therefore, the deregulation of the dopaminergic transmission and the subsequent symptoms may be considered as the final expression of a pathological mechanisms cascade whose beginning is much prior to the symptoms onset. An early pharmacological intervention that may reduce the impact of such mechanisms could have some direct or delayed consequences on the dopaminergic transmission and the related symptoms. We hypothesize that the early activation of Peroxisome-Proliferator Activated Receptors (PPARs), molecules that reduce the oxidative stress processes and may have a direct action on the dopamine transmission, have a potential pharmacological interest in schizophrenia. We want to show that the use of the PPARα agonist fenofibrate during the onset of schizophrenia, can reduce the dopaminergic dysfunction state and the positive symptoms intensity, and thus have a disease-modifier effect. Objectives : Our first goal is to study the effect of fenofibrate on behavioral dopamine-related anomalies that are triggered by a neonatal oxidative lesion. Meanwhile, anticipating a clinical study, we want to prove that the ventral Striatum and the dopamine are involved in the different types of positive symptoms.Methods: The effect of fenofibrate is studied on an experimental model of oxidative neurodevelopmental lesion which induces only at adult age a dopaminergic dysfunction with an alteration of the Prepulse Inhibition (PPI), a behavioral dopamine-related reflex. In addition, we have performed a functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) study that compares the functional connectivity of the Nucleus Accumbens, which belongs to the Ventral Striatum, in case of sole auditory hallucinations or of both visual and auditory hallucinations. Results: we observe that the early introduction of fenofibrate after a neonatal oxidative lesion allows to partially but significantly restore the PPI’s integrity at adult age. Moreover, we show in our fMRI study on patients with schizophrenia that the dopaminergic transmission appears to be involved in the different hallucinatory modalities. Discussion: A disease modifier effect of fenofibrate is reported on neurodevelopmentally-induced dopaminergic dysfunctions. We will complete our results using other models which allow getting additional behavioural, histological and electrophysiological data. Meanwhile, we report that the Ventral Striatum is involved in different types of positive symptoms. Our work makes considering a future evaluation of the fenofibrate’s effect on the positive symptoms and the Ventral Striatum functioning in patient at the onset of schizophrenia.