Interactions entre voies de régulation de la différenciation ostéoblastique des cellules souches mésenchymateuses humaines : implications dans les pathologies osseuses

par Emmanuel Biver

Thèse de doctorat en Rhumatologie (Médecine)

Sous la direction de Bernard Cortet.

Soutenue le 20-12-2012

à Lille 2 , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Lille) .


  • Résumé

    De nombreux facteurs du microenvironnement osseux régulent la différenciationostéoblastique des cellules souches mésenchymateuses humaines (HMSCs). Les interactionsentre ces facteurs ont été analysées dans une perspective transversale appliquée aux maladiesosseuses. Nous avons étudié l'effet des voies de signalisation activées par les récepteurs auPDGF (platelet-derived growth factor) et au FGF (fibroblast growth factor), et par lesmembres Wnt, sur la réponse à la BMP2. L’inhibition des récepteurs au PDGF et au FGFpotentialise la différenciation ostéoblastique induite par la BMP2, en augmentant l’activitédes Smads. La voie MAPK JNK ainsi que la voie GSK3/ßcaténine régulent cette réponse auxBMPs. Les voies Wnt interfèrent également avec l'activité des récepteurs tyrosine kinase(RTK) et de GSK3. De plus, le FGF2 inhibe l’augmentation de l’expression des BMPs et deleurs récepteurs au cours de la différenciation ostéoblastique. L’effet ostéogénique des BMPsest ainsi fortement modulé par les RTK ou les récepteurs Wnt. Un deuxième niveaud’interaction, entre ostéoblastes et adipocytes, a été étudié : l’influence des adipokinessériques sur la densité minérale osseuse (DMO) et le risque de fractures, par une méta-analysedes données de la littérature. L'adiponectine est l’adipokine la plus pertinente, négativementassociée à la DMO, indépendamment du sexe et du statut ménopausique. Ces donnéessoulignent l’intérêt d'intégrer ces interactions entre voies de régulation lors de l'utilisation àdes fins thérapeutiques des HMSCs, des facteurs ostéogéniques et mitogéniques, enorthopédie ou dans le domaine de la bio-ingénierie squelettique.

  • Titre traduit

    Croostalks between regulatory pathways of osteoblastic differentiation in human mesenchymal stem cells : implications in the field of bone disease


  • Résumé

    Many factors of bone microenvironment regulate osteoblast differentiation of humanmesenchymal stem cells (HMSCs). We investigated the crosstalks between pathwaysactivated by these factors in a translational perspective applied to the field of bone diseases.We tested the effect of signaling pathways activated by PDGF (platelet-derived growth factor)and FGF (fibroblast growth factor) receptors and Wnt members on the response to BMP2during osteoblastic differentiation. Inhibition of PDGF or FGF receptors enhances BMP2-induced osteoblastic differentiation, by increasing the Smad activity. The MAPK JNK and theGSK3/ßcatenine pathways regulate the response to BMPs. The Wnt pathways also interferewith the activity of receptors tyrosine kinase (RTK) and GSK3. In addition, FGF2 inhibits theincrease of the expression of BMPs and their receptors during osteoblast differentiation. Theosteogenic effect of BMPs is thus strongly modulated by RTK or Wnt receptors. A secondlevel of interaction between osteoblasts and adipocytes was analyzed: the influence of serumadipokines on bone mineral density (BMD) and fracture risk, in a meta-analysis of theliterature. Adiponectin is the most relevant adipokine, negatively associated with BMD,regardless of gender and menopausal status. These data underscore the importance ofintegrating the interactions between regulatory pathways in the use of HMSCs, mitogenic andosteogenic factors, for therapeutic purposes in orthopedics or in the field of skeletal bioengineering

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