Rôle et fonction des gènes YPO2857 et YPO2371 dans la peste

par François Pierre

Thèse de doctorat en Maladies infectieuses ; maladies tropicales

Sous la direction de Florent Sebbane.

Soutenue le 19-12-2012

à Lille 2 , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Lille) .


  • Résumé

    La peste est une maladie mortelle qui survient le plus souvent après piqûre de puce et, plus rarement après l’inhalation d’aérosol contaminé. Elle est causée par la bactérie Yersinia pestis. Cette dernière a récemment émergé de Yersinia pseudotuberculosis, une bactérie responsable le plus souvent d’une maladie bénigne du tube digestif. Y. pestis et Y. pseutoduberculosis produisent des protéines homologues à Ivy (inhibitor of vertebrate lysozyme) et MliC (membrane bound lysozyme inhibitor of C-type lysozyme) d’Escherichia coli. Il avait été suggéré qu’Ivy et MliC jouent un rôle dans la virulence bactérienne. Mais, aucune preuve expérimentale n’étayait cette hypothèse avant notre travail. De plus, des études suggéraient que le rôle physiologique d’Ivy serait de contrôler les autolysines bactériennes plutôt que de protéger la bactérie contre le lysozyme rencontré au cours d’une infection. Nous avons montré que Y. pestis (mais pas Y. pseudotuberculosis) nécessite Ivy pour résister au lysozyme et aux polynucléaires neutrophiles lors de l’infection. Par contre, Y. pestis n’a pas besoin de MliC pour produire la peste. Nos conclusions sont fondées sur des données provenant (1) de la quantification de la survie bactérienne au contact au contact du lysozyme, du sérum et de phagocytes ; (2) de la mesure de virulence (en utilisant différent modèles de peste, plusieurs souches et espèce de rongeurs et, des souris neutropéniques ou KO pour la production de lysozyme) ; (3) de l’évaluation de la réponse inflammatoire chez la souris. Notre travail a démontré l’importance des inhibiteurs de lysozyme dans la virulence bactérienne et suggère que l’acquisition verticale d’ivy par Y. pestis a joué un rôle important dans l’émergence de la peste.

  • Titre traduit

    Role and function of the genes YPO2857 and YPO2371 in the plague


  • Résumé

    Yersinia pestis (the agent of flea-borne plague) harbors genes encoding putative homologues of the respectively periplasmic and membrane-bound vertebrate lysozyme inhibitors Ivy and MliC. Both inhibitors are thought to control autolytic activity rather than protect bacteria against lysozyme molecules encountered during host infection. Here, we show that MliC was not required for lysozyme resistance and the development of plague. In contrast, Y. pestis required Ivy for lysozyme resistance when grown at 37°C but not at 21°C (the optimal temperature for flea-borne transmission). Deletion of ivy did not affect Y. pestis’ ability to grow in human serum or resist human macrophages but it did decrease resistance to human polymorphonuclear neutrophils. Y. pestis lacking Ivy had attenuated virulence in rodent models of bubonic and pneumonic plague but was fully virulent in lysozyme M-deficient or GR1+ cell-depleted mice. Our results demonstrate the importance of vertebrate lysozyme inhibitors in bacterial pathogenesis and support a scenario in which Y. pestis deposited in the dermis produces Ivy to inhibit the lysozyme released by polymorphonuclear neutrophils. Our results also suggest that once Y. pestis is in the flea gut, it resists lysozyme via an Ivy-independent mechanism. Lastly, Yersinia pseudotuberculosis (Y. pestis’ recent ancestor, which causes self-limited bowel disease in humans) did not require Ivy for lysozyme resistance or virulence. Thus, our study also shows that a gene which is not necessary for the virulence of an ancestral bacterium may become essential in the emergence of a new pathogen.

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